生物大分子结合水的理论研究

由于常规的分子力场基于平均场近似，缺乏静电极化效应，使得力场对蛋白质非均一环境的描述精度有限，模拟得到的蛋白质周围的水分子的动力学行为与实验存在冲突。近年来，梅晔课题组发展了一套基于全量子化学计算的极化电荷拟合方案，并且将该电荷拟合方案与分子模拟结合，通过对一些具体蛋白质的结构、动力学、热力学性质以及蛋白质折叠机理的研究，证明了其优于传统力场。本项目在课题组前期工作的基础上，进一步推广该方法到显式溶剂化模型中的蛋白质结合水分子的动力学研究，提高对蛋白质周围水分子动力学描述的精度，解决计算和实验的冲突，尤其是蛋白质超快荧光光谱弛豫的研究中的冲突，提高分子模拟方法在化学生物学研究中地位。

本项目的研究基本依照原先设定的计划，主要针对蛋白质溶液体系的极化效应对蛋白质结构和动力学性质的影响。静电极化效应反映在原子电荷随着结构变化而发生改变。然而，由于常用的电荷拟合方案存在数值不稳定的缺陷，导致分子模拟常常出现异常。为了克服这个困难，我们首先发展了一套数值上更加稳定的极化电荷拟合方案，称为dRESP charge。这套电荷方案可以非常好地重复量子化学计算的静电势分布，数值稳定性却比常用的RESP电荷拟合方案提高很多。采用这套电荷方案，我们研究streptavidin与配体的相互作用。我们发现常用的非极化力场显著地低估了蛋白与配体的亲和力。而极化的电荷却可以非常好地描述野生型蛋白以及变异体与配体的结合能。长螺旋结构多肽在缺乏静电极化效应时变成了两段短螺旋，而极化效应可以显著地提高螺旋长度的上限。传统的水分子模型中没有考虑蛋白质的各向异性，而只是对体相水理化性质的拟合。当考虑了蛋白质和水分子之间的静电极化效应后，我们发现水分子的运动变得迟缓，并且蛋白质和水分子之间的氢键寿命也显著增长。然而，蛋白质和水分子因为静电极化效应而延缓的动力学仍然不能解释理论模拟得到的弛豫速度和实验检测之间的鸿沟。蛋白质晶体是典型的各向异性环境，对传统力场提出了挑战。当我们采用极化的蛋白质专一性电荷后，晶体的结构和动力学与实验更加吻合。当引入静电极化效应后，FMO蛋白内的色素分子第一激发态的相对位置以及色素分子之间的耦合与实验更加吻合。目前主流的可极化力场均缺乏严格的物理基础。我们通过对分子在电场中极化的计算，发现极化效应显著地依赖于电荷分配的定义。通过严格的推导，我们提出了QM/MM溶剂化自由能的高效计算方法，比目前的NBB方法节省了一半的计算量，且精度略有提高。我们还发现不同的溶剂环境，比如pH值和有机溶剂，对蛋白质的结构和动力学有显著的影响。我们在蛋白质的主链二面角力场方面也做了一些工作。通过定义一套耦合的主链二面角函数并拟合参数，我们发展了一套二级结构更加平衡的力场，实现了多个多肽的折叠。我们还进一步优化了MFCC的连续溶剂化模型，并且在针对细胞色素CYP2J2的药物设计方面做了一些初步工作。

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