胎海马GR介导外源物所致HPA轴发育异常的表观遗传机制

代谢综合征患病率已高达16%，部分源于宫内发育迟缓（IUGR），外源物是IUGR最确切的诱因，但其发生机制尚不明确。本室前期研究发现，孕期外源物暴露引起IUGR发生时胎肾上腺甾体激素合成功能减低，并证实与母源性糖皮质激素过暴露有关。最新文献提示，表观遗传学机制参与了HPA轴的功能发育，胎海马GR的甲基化状态与GR表达、HPA轴应激反应编程之间关系密切。本项目拟在前期工作基础上，进一步探讨"孕期外源物暴露-胎海马GR表观遗传修饰及其表达变化-HPA轴发育异常"之间的内在联系，阐明外源物致HPA轴发育异常的分子遗传机制，确定胎海马GR表观遗传修饰改变在宫内HPA轴发育异常中的重要地位。预期成果将为阐明外源物的发育毒性和遗传毒性，解释与HPA轴发育异常相关的疾病起源，确定代谢综合征新的危险因素；进一步寻找外源物所致发育毒性的分子靶标，构建创新药物的生殖毒性体外筛选和评价体系，提供实验和理论依据。

在化学性质上，药物与毒物、食品同源，皆为外源物，其体内过程、毒性表现及发生机制常常存在着共性改变。在成人，外源物的慢性毒性及发生机制已取得长足进展。然而，在胎儿，外源物发育毒性的近、远期表现及发生机制并不清楚。本项目以日常生活中常见外源物——咖啡因、尼古丁和乙醇为代表，系统研究了孕期外源物暴露所致子代大鼠的代谢性疾病易感现象、宫内编程改变、跨代遗传效应及表观遗传机制，并进一步开展了外源物孕期风险评估相关的转化研究。结果表明，孕期外源物暴露可引起胎儿宫内发育迟缓（IUGR）及成年代谢性疾病易感（如脂肪肝、骨关节炎），其发生机制与母源性糖皮质激素（GC）过暴露所致下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能发育抑制和外周糖、脂代谢功能改变有关；这种“神经内分泌代谢编程改变”可一直延续到出生后，表现为HPA轴低基础活性和高应激敏感性，以及GC依赖性糖、脂代谢功能变化，并具有一定的跨代（F2代）遗传效应。研究还发现，胎海马11b-羟类固醇脱氢酶(11b-HSDs)/糖皮质激素受体(GR)系统高表达介导了外源物所致的胎鼠HPA轴低功能发育机制；胎下丘脑局部兴奋性/抑制性神经纤维投射量比值增加是其成年后HPA轴高应激敏感性增加的主要原因；胎肾上腺GC-胰岛素样生长因子1(IGF1)轴编程改变所致出生后IGF1通路增强，是其成年后HPA轴低基础活性下肾上腺局部高敏感性发生的主要原因。孕期外源物暴露也可透过胎盘进入胎儿体内，通过多靶点作用来改变HPA轴功能发育相关基因（如海马11b-HSD-2、肾上腺StAR和SF-1）的表观遗传修饰及表达，并在细胞水平具有跨代遗传效应；孕期外源物暴露下的母体血GC及一组特征性小分子代谢物含量变化可作为标志物，用于外源物的孕期风险评估。本研究结果系统展现了孕期外源物暴露所致子代发育毒性近、远期危害的共性表现——IUGR和成年代谢性疾病易感；首次提出并系统证实了孕期外源物暴露所致的“神经内分泌代谢编程改变机制”，为解析了国际前沿问题——“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）提供了实验依据；首次确立了11b-HSDs/GR系统在外源物所致“神经内分泌代谢编程改变”中的核心地位，为进一步构建创新药物发育毒性早期筛选系统提供了研究依据，也为胎源性疾的早期诊治技术提供了新思路。

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