ERR-alpha 小分子激动剂及其对糖脂代谢调控的机理研究

The Estrogen-Related Receptor a(ERRa) plays a central role in the regulation of expression of the genes involved in mitochondrial biogenesis and oxidative metabolism. Therefore, ERR has been considered a novel potential drug target and selective ERRa agonists might be developed as new therapeutic agents for the treatment of type II diabetes and other metabolic disorders. We have argurably reported the first class of small molecular ERRa agonists with pyrido[1,2-a]pyrimidin-4-one or quinazolin-4(3H)-one chemical scaffolds. The compounds potently enhanced the transcription of ERRa downstream target genes and improved the glucose and fatty acid uptake in C2C12 muscle cells. One of the most promising candidates DK3 effectively alleviated glucose intolerance and hepatosteatosis in both high-fat-diet (HFD) induced and ob/ob mouse models. However, the precise mechanism remains elusive. In this proposal, we will extensively study the mechanism of regulating functions and other ERR? modulators by using both chemical biology approaches and ERRa gene knockout (or knockdown) models. Furthermore, we will also design and synthesis novel ERRa modulators with different chemical scaffolds to provide new backup molecules for the further development of DK3. Our results may provide an interesting basis for further understanding the functions of ERRa and validating it as a new drug target for metabolic diseases.

ERRa在线粒体生物合成，氧化磷酸化等糖脂代谢过程中发挥重要的调节作用，选择性ERRa小分子激动剂有可能成为治疗Ⅱ型糖尿病等代谢性疾病的新策略。我们已世界首次报道了嘧啶酮类和喹唑啉酮类化合物可有效地选择性提高ERRa的转录活性，促进氧化磷酸化调节基因的转录和表达，并改善肌肉细胞对葡萄糖和脂肪酸的摄取。其中候选药物DK3表现出很好的动物体内降糖活性。但是，化合物调节ERRa转录功能和能量代谢的具体机制尚不清楚。本项目将利用分子标记，基因沉默等化学生学方法，深入研究化合物对ERRa调节的作用机制,考察化合物对糖脂代谢调节作用是否依赖于其对ERRa转录功能的调节，为进一步阐明ERRa的功能及其作为药物开发有效性靶点等奠定基础。同时，我们将进一步设计和合成具有不同分子骨架的新型选择性ERRa调节剂，为ERRa激动剂类抗代谢疾病药物开发提供backup分子.

ERRa在细胞能量代谢、线粒体氧化磷酸化及生物合成等方面发挥重要的调节作用。选择性ERRa小分子激动剂有可能成为治疗Ⅱ型糖尿病等代谢性疾病的新策略。本项目主要针对团队前期设计合成的、具有很好动物体内降糖活性的候选药物DK3进行糖脂代谢调控的机制研究。我们发现，在高脂喂养诱导的ERRa基因全身敲除小鼠或肝脏选择性敲除的小鼠疾病模型中，DK3对糖脂代谢的调节效果完全消失，充分说明了DK3改善II性糖尿病和其他代谢性疾病症状效果对ERRα的依赖性。初步揭示DK3等ERRa小分子激动剂调节ERRa转录功能和能量代谢的作用机制，为该类化合物的进一步药物开发奠定了基础。另外，最近临床研究发现，ERRa在乳腺癌、结肠癌、卵巢癌及前列腺癌等肿瘤中表达显著上调，是一个预后不良的独立风险因子。ERRa的高表达与肿瘤的发生、发展以及转移等过程密切相关。因此，ERRa小分子抑制剂有可能成为乳腺癌等癌症治疗的新策略。为此，我们通过利用合理药物设计及经典药物设计策略，成功设计合成了一类1-苯基-4-苯甲酰基-1H-1,2,3-三氮唑骨架类新型选择性ERRa反向激动剂（抑制剂）。候选化合物E201可以有效抑制乳腺癌细胞的增殖和迁移，并表现出良好药代性质。 “促进脂肪棕色化”是目前代谢性疾病治疗研究领域的新方向。最近研究表明，利用基因转染策略在白色脂肪中增高ERRγ的表达可能有效促进其“棕色化”。我们从ERRγ的晶体结构出发，成功设计合成了一系列全新的ERRγ小分子激动剂。代表性分子E138可以有效上调ERRγ的转录功能，促进脂肪细胞中与线粒体能量代谢相关的基因表达以及细胞中线粒体的含量，促进体内皮下白色脂肪细胞中棕色脂肪特异性标记物UCP1的表达。这些结果提示ERRγ激动剂可以促进“白色脂肪棕色化”，有望成为治疗代谢性疾病的新策略。

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