基于千层纸素对肿瘤细胞生物能量代谢调节的抗肿瘤机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    30973556
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    34.0万
  • 负责人：
    郭青龙
  • 依托单位：
    中国药科大学
  • 学科分类：
    H3505.抗肿瘤药物药理
  • 结题年份：
    2012
  • 批准年份：
    2009
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2010-01-01 至2012-12-31

项目摘要

千层纸素（Oroxylin A）是中药黄芩的有效单体成分之一，前期研究结果表明，千层纸素具有较强的体内外抗肿瘤活性。进一步研究发现激活线粒体凋亡通路诱导肿瘤细胞凋亡是其发挥抗肿瘤作用的机制之一，同时研究结果显示千层纸素可调节肿瘤细胞能量代谢的关键调控因子HIF-1 和p53的蛋白表达，提示通过影响肿瘤细胞的生物能量代谢引起线粒体功能损伤可能是千层纸素激活线粒体凋亡通路，诱导细胞凋亡的关键。目前有关千层纸素如何调节HIF-1和p53影响细胞的生物能量代谢从而诱导肿瘤细胞凋亡的机制研究国内外未见报道。本项目旨在运用Real-time PCR、基因转染、siRNA等分子生物学技术，通过对线粒体功能及肿瘤细胞生物能量代谢的研究，明确千层纸素在HIF-1和p53调节细胞糖酵解及氧化磷酸化平衡的作用，以阐明千层纸素抗肿瘤作用的新机制。

结项摘要

本课题组研究的千层纸素（oroxylin A），是中药黄芩的有效成分之一，动物体内实验研究结果表明千层纸素具有较强的抗肿瘤活性。进一步研究表明千层纸素诱导的线粒体依赖性凋亡通路的激活，是其抗肿瘤活性的机制之一。此外，研究结果显示千层纸素可调控肿瘤细胞能量代谢的关键调控因子p53和HIF-1的表达，提示千层纸素通过影响肿瘤细胞的生物能量代谢而引起肿瘤细胞代谢微环境的改变或线粒体功能损伤，可能是激活线粒体凋亡通路的关键因素。本课题主要基于肿瘤细胞特有的Warburg效应，应用Western Blotting、Real-Time PCR、siRNA、质粒转染及流式细胞术等方法，对线粒体功能及肿瘤细胞生物能量代谢的研究，验证了千层纸素对肿瘤生物能量代谢的两个关键调控因子p53、HIF-1及其相关通路的影响，揭示了千层纸素在p53和HIF-1调节肿瘤细胞有氧糖酵解及氧化磷酸化平衡中的作用，以阐明千层纸素抗肿瘤作用的新机制，有助于建立新型抗肿瘤药物的筛选平台。研究结果表明，千层纸素在不引起明显细胞凋亡的剂量即可影响肿瘤细胞的糖代谢作用，有效抑制葡萄糖的摄取和乳酸的生成，抑制有氧糖酵解的过程，促进肿瘤细胞代谢类型由有氧糖酵解向氧化磷酸化作用的转变，且在低氧条件下的作用要明显强于常氧条件下。进一步研究结果证实，千层纸素对肿瘤细胞能量代谢的影响与其对p53和HIF-1相关通路的调控有关。.基于此次国家自然科学基金的资助，本课题组累计发表千层纸素相关论文共9篇，其中SCI论文9篇（最高影响因子4.447），另有1篇已接收，1篇修回，1篇在撰稿中。同时，先后培养研究生共7人，其中博士生1人，硕士生6人。并申请千层纸素相关专利2项，已授权2项。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Oroxylin A reverses CAM-DR of HepG2 cells by suppressing Integrin beta 1 and its related pathway
Oroxylin A通过抑制Integrin beta 1及其相关通路逆转HepG2细胞的CAM-DR
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Toxicology and Applied Pharmacology
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    Yao, Jing;Li, Zhiyu;You, Qidong;Guo, Qinglong
  • 通讯作者：
    Guo, Qinglong
Oroxylin A prevents inflammation-related tumor through the down-regulation of inflammatory gene expression by inhibiting NF-B activation.
Oroxylin A 通过抑制 NF- 下调炎症基因表达来预防炎症相关肿瘤
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    Molecular Carcinogenesis
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Jing Yao;Qinglong Guo;Rong Hu;Jie Sun;Biqi Lin;Li Zhao;Yunying Sha;Binbin Zhu;Qi-Dong You;Tianhua Yan
  • 通讯作者：
    Tianhua Yan
Oroxylin A inhibits angiogenesis through blocking vascular endothelial growth factor-induced KDR/Flk-1 phosphorylation
Oroxylin A 通过阻断血管内皮生长因子诱导的 KDR/Flk-1 磷酸化来抑制血管生成
  • DOI：
    10.1007/s00432-009-0705-2
  • 发表时间：
    2010-05-01
  • 期刊：
    JOURNAL OF CANCER RESEARCH AND CLINICAL ONCOLOGY
  • 影响因子：
    3.6
  • 作者：
    Gao, Ying;Lu, Na;Guo, Qinglong
  • 通讯作者：
    Guo, Qinglong
Activation of the unfolded protein response contributed to the selective cytotoxicity of oroxylin A in human hepatocellular carcinoma HepG2 cells.
未折叠蛋白反应的激活导致了 oroxylin A 在人肝细胞癌 HepG2 细胞中的选择性细胞毒性。
  • DOI：
    10.1016/j.toxlet.2012.05.008
  • 发表时间：
    2012-07
  • 期刊：
    Toxicology Letters
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Xu, Min;Lu, Na;Sun, Zhongying;Zhang, Haiwei;Dai, Qinsheng;Wei, Libin;Li, Zhiyu;You, Qidong;Guo, Qinglong
  • 通讯作者：
    Guo, Qinglong
Oroxylin A inhibits matrix metalloproteinase-2/9 expression and activation by up-regulating tissue inhibitor of metalloproteinase-2 and suppressing the ERK1/2 signaling pathway
Oroxylin A 通过上调金属蛋白酶-2 的组织抑制剂并抑制 ERK1/2 信号通路来抑制基质金属蛋白酶-2/9 的表达和激活。
  • DOI：
    10.1016/j.toxlet.2011.12.022
  • 发表时间：
    2012-03-25
  • 期刊：
    TOXICOLOGY LETTERS
  • 影响因子：
    3.5
  • 作者：
    Lu, Zhijian;Lu, Na;Guo, Qinglong
  • 通讯作者：
    Guo, Qinglong

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  • 作者：
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  • 通讯作者：
    尤启冬
Oroxylin A reverses CAM-DR of HepG2 cells by suppressing Integrin1 and its related pathway.
Oroxylin A 通过抑制整合素逆转 HepG2 细胞的 CAM-DR
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    Toxicology and Applied Pharmacology
  • 影响因子：
    3.8
  • 作者：
    郭青龙
  • 通讯作者：
    郭青龙
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
    郭青龙
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HIF-1
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  • 发表时间：
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  • 作者：
    郭青龙
  • 通讯作者：
    郭青龙
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
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  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李克琴;王秋娟;刘庆山;郭青龙
  • 通讯作者：
    郭青龙

其他文献

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
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          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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