肌松药促进危重病肌病发生的机制及预防

结题报告

项目介绍

AI项目解读

基本信息

批准号：
81171845
项目类别：
面上项目
资助金额：
58.0万
负责人：
李士通
依托单位：
上海交通大学
学科分类：
H1602.器官功能衰竭与支持
结题年份：
2015
批准年份：
2011
项目状态：
已结题
起止时间：
2012-01-01 至2015-12-31

项目参与者：
江继宏；陈莲华；杨美蓉；韩光炜；陈力；朱慧；姜旭晖；
关键词：
炎症危重病肌病膜片钳 α7乙酰胆碱受体肌肉松弛药

项目摘要

危重病肌病（CIM）增加住院时间及死亡率。肌松药（NMBAs）能改善机械通气，但可促进CIM发生，长期应用甚至增加死亡率，机制尚未阐明，防治措施更少。已知机体存在胆碱能抗炎通路，即迷走神经释放乙酰胆碱，作用于免疫细胞膜上的α7型乙酰胆碱受体（α7-nAChR），抑制炎症反应。有证据表明，NMBAs能与α7-nAChR结合，抑制其功能。因此，我们推测危重病患者使用肌松药时，也将同时阻断免疫细胞膜上的α7-nAChR，促进炎症反应和肌细胞内钙超载，诱发肌纤维无序收缩和能量耗竭，促进危重病肌病发生。我们将建立CIM模型，采用形态学、离体肌肉力学、分子生物学、膜片钳等技术，从整体、肌肉条、肌细胞、克隆受体等层次，观察NMBAs对CIM形成的影响及其信号通路，并采取受体水平和钙离子水平的干预，预防CIM的发生和发展。从新的视角阐明NMBAs促进CIM发生的受体机制，为CIM的防治提供依据。

结项摘要

危重病肌病（CIM）增加住院时间及死亡率。肌松药（NMBAs）能改善机械通气，但可促进CIM发生，长期应用甚至增加死亡率，机制尚未阐明，防治措施更少。我们通过建立脓毒症、糖尿病及激素等方法建立CIM模型，采用形态学、离体肌肉力学、分子生物学、膜片钳等技术，从整体、肌肉条、肌细胞、克隆受体等层次，观察了NMBAs对CIM形成的影响及其信号通路，并采取受体水平和钙离子水平的干预，研究丹曲林预防CIM的发生和发展的新方法。我们研究发现，早期使用肌松药可以减轻脓毒症对大鼠膈肌的损伤，这可能与改善循环减轻机体氧耗有关，但长期使用肌松药是否改善膈肌功能还有待进一步研究。我们还发现，高血糖及糖皮质激素均可以能够引起骨骼肌张力降低，导致对肌松药的敏感性增加。这对我们临床上使用肌松药提供了理论指导。进一步的研究显示曲林可剂量依赖性的改善脓毒症大鼠膈肌收缩及舒张功能，提高膈肌的抗疲劳特性；这种改善作用与丹曲林有效减少膈肌肌纤维萎缩，促进膈肌快肌纤维向慢肌纤维的转变有关，因此丹曲林可以预防CIM的发生。借助在HEK293 细胞上表达α7-nAChR，我们发现非去极化肌肉松弛药能抑制尼古丁对表达在HEK293细胞上的功能性α7-nAChR的激动作用。研究同时显示，非去极化肌肉松弛药能逆转尼古丁对LPS刺激人巨噬细胞的TNF-α分泌的抑制作用。本研究从新的视角阐明NMBAs促进CIM发生的受体机制，为CIM的防治提供依据。项目研究成果在Inflammation、Journal of surgical research等期刊发表。