新型1－芳基苯旦卓类似物的设计、合成及活性研究

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81072528
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    40.0万
  • 负责人：
    张翱
  • 依托单位：
    中国科学院上海药物研究所
  • 学科分类：
    H3401.合成药物化学
  • 结题年份：
    2013
  • 批准年份：
    2010
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2011-01-01 至2013-12-31

项目摘要

多巴胺D1受体是一类重要的神经递质受体，与多种中枢神经系统疾病的发病和治疗密切相关，尤其是精神分裂症和帕金森氏病。1－芳基苯旦卓是作用于多巴胺D1受体的重要母核结构，但由于生物利用度低、副作用明显和代谢稳定性差等缺点，该类化合物的应用受到极大的限制。苯旦卓母核的儿茶酚片断的水溶性和"首过"效应是导致这些问题的主要原因，其中8-位羟基作为氢键供体与受体作用是这类化合物具有多巴胺受体活性的关键。本项目拟在我们小组前期工作基础上，用一系列的胺、酰胺、磺酰胺、杂环等作为该片段的经典和非经典生物电子等排体，既保留8－位的氢键供体性质，又可提高该类化合物的成药性；同时，鉴于多靶点（尤其是多巴胺和5-羟色胺受体）药物在神经系统药物研究中的发展趋势，本项目也拟将5-羟色胺受体活性引入到苯旦卓结构中，发展一类多巴胺和5-羟色胺多功能化合物，并进行体内外药理、药效学研究，以得到1－2个有研究前景的化合物。

结项摘要

多巴胺D1受体是一类重要的神经递质受体，与多种中枢神经系统疾病的发病和治疗密切相关，尤其是精神分裂症和帕金森氏病。1－芳基苯旦卓是作用于多巴胺D1受体的重要母核结构，但由于生物利用度低、副作用明显和代谢稳定性差等缺点，该类化合物的应用受到极大的限制。苯旦卓母核的儿茶酚片断的水溶性和"首过"效应是导致这些问题的主要原因，其中8-位羟基作为氢键供体与受体作用是这类化合物具有多巴胺受体活性的关键。.本项目在小组前期工作基础上，用一系列的胺、酰胺、磺酰胺、杂环等作为该片段的经典和非经典生物电子等排体，合成了120多个新化合物，既保留了母体化合物8－位的氢键供体性质，又具有较好的代谢稳定性。部分化合物对多巴胺D1受体活性明显高于母体化合物。其中，化合物3-23b不但具有优异的多巴胺D1受体活性（Ki = 4.88 nM），而且还意外地出现了较好的多巴胺D2受体活性（Ki = 29 nM）。该化合物是一个多巴胺D1受体拮抗剂，D2受体激动剂。在动物实验中，它可以减少L-DOPA诱导的运动障碍，和L-DOPA合用时，不影响L-DOPA的抗PD活性，值得进一步研究。同时，我们发现苯旦卓结构的8-羟基对于多巴胺D1受体的活性是必需的，而7-羟基不是必需的。活性最好的化合物4-27对多巴胺D1受体的Ki值为11.4 nM。最后，鉴于多靶点（尤其是多巴胺和5-羟色胺受体）药物在神经系统药物研究中的发展趋势，本项目也尝试了将5-羟色胺受体活性引入到苯旦卓结构中，发展了一类多巴胺和5-羟色胺多功能化合物，这些化合物具有中等至良好的多巴胺D1、D2和5-HT1A受体活性，是多巴胺D1和D2受体拮抗剂，5-HT1A受体激动剂。其中，化合物5-35b表现出有一定多靶点神经递质稳定剂特性，对多巴胺D2，D3和5-HT1A受体的Ki值分别为7.88 nM，1.62 nM和1.06 nM，与临床III期的抗帕金森氏症药物Pardoprunox的受体亲和力相当。适用于抗精神分裂症的研究。.项目执行期间，共发表SCI论文15篇，申请发明专利8篇，获授权3篇。项目负责人2011年获国家杰青资助。

项目成果

期刊论文数量（9）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
InBr3-catalyzed cyclization of glycosides with arylamines
InBr3催化糖苷与芳胺的环化
  • DOI：
    10.1016/j.tet.2012.04.116
  • 发表时间：
    2012-07
  • 期刊：
    Tetrahedron
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Pingyuan Wang;Meining Wang;Xuefeng Zhang;Guangfu Yang;Ao Zhang
  • 通讯作者：
    Ao Zhang
Base-promoted reaction of methyl 4,6-O-benzylidene-3-deoxy-hexopyranosid-2-ulose and various arylamines
甲基4,6-O-亚苄基-3-脱氧-吡喃己糖-2-乌糖与各种芳胺的碱促进反应
  • DOI：
    10.1016/j.tetlet.2011.08.106
  • 发表时间：
    2011-10
  • 期刊：
    Tetrahedron Letters
  • 影响因子：
    1.8
  • 作者：
    Sun, Jun;Zhang, Xuefeng;Li, Fulong;Ding, Chunyong;Wu, Wenjuan;Zhang, Ao
  • 通讯作者：
    Zhang, Ao
Recent Progress in the Development of Dopamine Receptor Subtype Compounds: Potential Therapeutic Agents for Neurological and Neuropsychiatric Disorders.
多巴胺受体亚型化合物开发的最新进展：神经和神经精神疾病的潜在治疗剂。
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2013
  • 期刊：
    Chemical Reviews
  • 影响因子：
    62.1
  • 作者：
    [3] Na Ye, John L Neumeyer,;Ross J Baldessarini;Xuech Zhen;Ao Zhang
  • 通讯作者：
    Ao Zhang
N-(5-substituted thiazol-2-yl)-2-aryl-3-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) propanamides as glucokinase activators
N-(5-取代的噻唑-2-基)-2-芳基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙酰胺作为葡萄糖激酶激活剂
  • DOI：
    10.1039/c1md00002k
  • 发表时间：
    2011-06-01
  • 期刊：
    MEDCHEMCOMM
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Liu, Zhiqing;Zhu, Qingzhang;Zhang, Ao
  • 通讯作者：
    Zhang, Ao
FeCl3 center dot 6H(2)O-promoted skeleton-rearrangement of 1-substituted-3-benzazepines: substrate extension and product utilization
FeCl3 中心点 6H(2)O-促进 1-取代-3-苯并氮杂卓的骨架重排：底物延伸和产物利用
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2011
  • 期刊：
    Tetrahedron
  • 影响因子：
    2.1
  • 作者：
    Zhang, Jing;Wu, Kui;Wang, Meining;Jiang, Jianqin;Zhang, Ao
  • 通讯作者：
    Zhang, Ao

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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