纳米抗体介导的铂类药物靶向运输

Cisplatin is a widely used anticancer drug in clinic; however, it has severe side-effects and drug resistance. Increasing drug accumulation in tumors can significantly enhance drug efficacy and reduce side-effects and drug resistance. Nanobody is a new type of antibodies and developing rapidly recent years. It has the same high antigen recognition capability to conventional antibodies; moreover, it possesses additional advantages of small molecular weight, easy preparation and modification, and high stability; which is convenient for the chemical conjugations.. In this project, we plan to design and prepare the nanobody-conjugated platinum anticancer drugs. The nanobody will be fused with functional sequence, so that the protein can be site-specifically modified by chemical conjugations or enzyme catalyzed reactions. The platinum drugs will be site-specifically linked to the nanobody in Pt(IV) prodrug format. The conjugates can selectively target tumor cells through special receptors of cancers. In order to obtain long circulation and good pharmacokinetics in vivo, the site-specific PEGylation will be introduced to nanobodies through the reactions catalyzed by enzymes, such as TGase. In addition, multi-valent and multi-specificity conjugation of nanobodies will be constructed for enhancing the apoptosis of tumor cells. In addition, the linker between protein domains will also be optimized. The aim of this project is to prepare nanobody-conjugated platinum anticancer drugs, which possess high stability, tumor specificity, tumor penetration and controlled drug release, in order to enhance the efficacy and reduce the side-effect of platinum anticancer drugs.

顺铂被广泛应用于癌症的临床治疗，但存在严重的毒副作用和耐药性。增加药物在肿瘤组织的富集有助于提高药效、降低毒副作用。纳米抗体是近年来发展迅速的新型抗体，它具有传统抗体的高特异性抗原识别功能，并具有分子量小、容易制备与改造、稳定易修饰等优势。. 本课题拟设计与制备纳米抗体偶联的铂类抗癌药物，通过靶向肿瘤特异性受体实现肿瘤细胞的选择性。通过融合表达在纳米抗体中引入特定氨基酸序列，使其具有定点化学偶联、酶识别修饰的功能；通过Pt(IV)前药策略提高药物的稳定性、实现与纳米抗体的定点反应；通过TGase等酶催化实现纳米抗体的定点PEG化，提高偶联物的体内循环时间和获得理想的药代动力学性质；通过多价偶联提高偶联体的功能多样性，高效诱导肿瘤细胞凋亡；并结合偶联子的优化，使纳米抗体铂药偶联物具有稳定性好、肿瘤特异性高、肿瘤组织深部渗透、响应性药物释放的功能，以提高铂类药物的药效和克服毒副作用。

顺铂被广泛应用于癌症的临床治疗，但存在严重的毒副作用和耐药性。增加药物在肿瘤组织的富集有助于提高药效、降低毒副作用。纳米抗体是近年来发展迅速的新型抗体，它具有传统抗体的高特异性抗原识别功能，并具有分子量小、容易制备与改造、稳定易修饰等优势。.本课题开展了纳米抗体的改造与药物偶联研究，通过靶向肿瘤特异性受体实现肿瘤细胞的选择性。研究在纳米抗体中引入特定氨基酸序列，使其具有定点化学偶联、酶识别修饰的功能；为提高药物的稳定性，研究了Pt(IV)前药的合成与药物偶联策略，实现纳米抗体的定点反应；通过定点PEG化和融合抗白蛋白纳米抗体对提高偶联物的体内药代动力学性质的影响；研究多价偶联提高偶联体药效作用；研究偶联子及偶联方式对纳米抗体铂药偶联物药效和毒副作用的影响。.在本项目执行中，我们实现了TGase酶催化定点PEG修饰纳米抗体，并通过连接子设计和PEG长度的优化，获得了稳定性高、靶向性好、药效高的纳米抗体-铂药偶联物；建立了通过树枝状高分子偶联构建多价纳米抗体的方法，进一步提高纳米抗体-铂药偶联体的靶点识别、体内的循环时间与药效；通过模块化设计多结构域、多功能的纳米抗体，提高偶联药物的靶向性，通过结合白蛋白提高药物循环时间和药物的肿瘤富集，在提高药效的同时减低了药物的毒副作用；所融合的钆结合域可实现肿瘤的MRI检测与药物代谢的分析，获得了诊疗一体化功能。同时，通过铂药结构设计，获得了可用于药物快速定点偶联的Pt(IV)前药。通过对前药在细胞内与活体动物中还原活化的过程进行了分析，进一步阐明Pt(IV)前药的活化机理。成功地构建了纳米抗体-铁蛋白药物载药体系，可通过蛋白笼的空腔进行疏水药物的负载，拓展纳米抗体在药物靶向递送中的应用。.本项目通过纳米抗体-铂类药物偶联对肿瘤细胞的进行高效靶向递送，实现了长循环与肿瘤组织渗透s性的结合，特异性诱导细胞凋亡，在提高铂类药物药效的同时降低其毒副作用。该研究体系有望拓展到其它抗肿瘤药物的靶向递送。

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