CD38基因调节急性心肌缺血/再灌注损伤后心室重塑的机制研究

我们以往的工作证明CD38-cADPR-Ca2+信号系统在心肌细胞钙动员起着重要作用（Zheng et al,2009）；此外，我们的预实验证明CD38基因敲除（CD38-/-）鼠对心脏缺血/再灌注以及多种氧化应激损伤具有显著的保护作用。本课题是我们前一自然科学基金课题（2010年结题）的继续。本课题将利用CD38-/-小鼠建立心肌缺血/再灌注损伤诱导的左心室重塑模型，研究CD38基因在左心室重塑过程中对心脏功能、炎症、纤维化和血管新生的影响，并在离体培养的CD38-/-小鼠肥大细胞、心肌成纤维细胞和血管内皮细胞模型上，研究CD38基因调节肥大细胞活化状态，成纤维细胞增殖、活化及表型转化，以及血管内皮细胞增殖、迁移和体外管腔形成等与左心室重塑病变之间的关系，旨在阐明CD38及其介导的信号通路在心梗后左心室重塑过程中的细胞和分子机制，并为心脏重塑治疗寻找新的靶点。

本课题旨在探讨CD38在心脏缺血/再灌注（I/R）损伤过程中的作用及其机制。我们的主要发现有： .1. 敲除小鼠CD38基因对离体或整体心脏I/R损伤具有显著的保护作用，其保护机制与NAD+介导的SIRT1-FOXO1信号途径激活、CAT活性增加及心肌细胞凋亡抑制有关：CD38是哺乳类动物细胞内NAD的主要代谢酶。研究表明，CD38KO鼠的各种组织包括心肌组织中的NAD浓度明显升高，提示CD38KO鼠可能对心脏I/R等损伤具有保护作用。我们观察到：敲除或敲减CD38基因，无论是在离体或整体心脏或心肌细胞系对心脏I/R损伤或心肌细胞缺氧/复氧损伤或过氧化氢处理均具有显著的保护作用，而给予野生型鼠离体或整体心脏或心肌细胞系NAD则可明显保护其损伤，其机制可能与CD38缺失导致NAD+浓度升高，进而激活Sirt1-Foxo1信号途径、增加过氧化物酶活性以及抑制细胞凋亡有关。.2. 敲除小鼠CD38基因可显著保护AngII诱导的心肌肥大，其作用机制可能与激活Sirt3-LKB1通路及抑制calcieurin途径有关：有研究表明，CD38KO可导致成年雄性鼠的心肌肥大。为明确其对心肌肥大的影响及其病理机制，我们观察了CD38KO鼠对血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）诱导心肌肥大的影响。我们观察到：CD38缺失可显著改善皮下显微泵注射２周（1500 ng/kg/min）AngII诱导的鼠心肌肥大及心肌组织纤维化，其保护机制可能与激活Sirt3-LKB1通路（抗肥大途径）和抑制Calcineurin-NFAT通路（促肥大途径）有关。.3. 敲除小鼠CD38基因可显著增强雄性小鼠的心功能，其机制与CD38调节“下丘脑-腺垂体-性腺”轴导致雄性激素分泌改变有关：有研究表明，CD38KO雄性鼠可出现心肌肥大。本工作旨在探讨心血管表型性别差异的机制。我们观察到：CD38KO雄性鼠的心功能较之WT鼠明显增强，血清雄激素水平显著升高、心脏雄激素受体表达降低、心肌收缩相关蛋白（如心脏RyR2，SERCA2，NCX1和α-MHC等）的表达明显增强；当给予雄性CD38KO鼠雄激素受体阻断剂Flutamide时，CD38KO雄性鼠的所有上述改变均被矫正，其机制与CD38缺失导致Sirt1活性增强，促进转录因子Oxt2表达，进而调节GnRH表达，激活“下丘脑-腺垂体-性腺”轴，使血清雄激素水平升高有关。

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