以CD5为核心的HPV相关宫颈疾病发生发展的免疫学预测、诊治靶标探索

Human papillomavirus (HPV) related cervical diseases is severely impaired women’s health, however, the high HPV infection rate (80%) across the whole population and occasional post-infectious occurrence of cervical diseases(CD)(4%) hint that there is a complicated relationship between HPV-host-immunity. Our previous research about the susceptibility for HPV related CD and immune prevention and treatment of CD proved that the cooperation of the host and carcinogenic factor had core function on the HPV persistent infection and integration. This project will base on the research about the change of immune microenvironment which had a significant different at CD5+T cells level with different CD states, and regarding CD5 as a clue, deeply exploring the changes of immune microenviroment after HPV infection. Depending on the tissue cell 3D culture model in vitro and the adeno-associated virus carry the SiRNA sequence constructing the CD5 knock-out mice model and re-transport CD5+T cell to Rag2 knock-out mice model in vivo, clarify the different characters of immune factors after HPV infection. Meanwhile, taking together of the experiment results and the clinic data into account, employ math model to select the sensitive and distinctive markers of CD prognosis and support establishment the accurate HPV infection diagnosis and treatment strategy.

人乳头瘤病毒（HPV）相关宫颈疾病严重危害妇女健康，而HPV高感染率（80%）和感染后相关宫颈疾病偶发生率(4%)提示：HPV与宿主免疫间的复杂相互作用对HPV感染后宫颈病变发生发展至关重要。我们前期HPV相关宫颈疾病易感性和免疫防治研究的大量实验证据揭示：基于宫颈疾病发生发展中核心因素的检测分析对疾病早期诊治、疗效观察、预后评估有极大现实意义。本项目从我们已初步证实的HPV感染后不同宫颈疾病免疫微环境中CD5+T细胞有明显差异出发，深入挖掘HPV感染与宿主免疫的复杂关系，依托组织细胞3D培养模型及腺相关病毒携带siRNA构建的CD5基因敲除小鼠模型，并利用Rag2基因敲除的CD5+T细胞输注动物模型，探索CD5在HPV感染后不同宫颈疾病发生发展的作用特征，并结合临床数据采用数学建模等方法，以期筛选验证敏感特异的HPV感染后宫颈疾病发生发展预测指标，为制定精准的HPV感染诊疗策略提供支持。

人乳头瘤病毒（HPV）相关宫颈疾病严重危害妇女健康，HPV与宿主免疫间的相互作用对HPV感染后宫颈病变的发生发展至关重要。我们前期HPV相关宫颈疾病易感性和免疫防治研究的大量实验证据揭示：HPV感染后不同宫颈疾病免疫微环境中CD5+T细胞有明显差异，基于宫颈疾病发生发展中核心因素的检测分析对疾病早期诊治、疗效观察、预后评估有极大现实意义的考量开展本项目研究。本项目通过对HPV感染后不同宫颈疾病发生发展阶段的临床样本进行检测和分析，发现CD5+T细胞在癌和癌旁组织间以及不同宫颈疾病发展阶段均有明显差异；进而我们构建了宫颈癌荷瘤小鼠并对引流淋巴结中CD5+T细胞进行了检测，以上研究提示CD5可能对宫颈肿瘤的发生发展以及转化有促进的作用。为了深入挖掘HPV感染与宿主免疫的复杂关系，我们开创性的构建了HPV16阳性宫颈癌前和改良的宫颈癌类器官模型，两种类器官模型在基因图谱、特征蛋白表达、微观结构、细胞功能特点、药物敏感性以及致瘤性上与来源组织一致，并保留了病人的遗传特性；宫颈癌前类器官在保持自我更新能力的同时也具有癌前病变的特征。此外，我们将类器官模型与HPV抗原多肽刺激后的外周血单个核细胞（PBMC）共同培养，发现类器官模型对不同多肽刺激后的PBMC产生了不同的反应，这表明我们构建的类器官模型可用于研究肿瘤-免疫细胞的相互作用，并可以作为宫颈上皮内瘤变向宫颈癌发生发展机制研究的良好模型。综上，本研究深入研究了HPV感染与宿主免疫的关系，探索了CD5在HPV感染后不同宫颈疾病发生发展的作用特征，并结合临床数据采用数学建模等方法，筛选验证特异的HPV感染后宫颈疾病发生发展预测指标，为制定精准的HPV感染诊疗策略提供支持；此外，宫颈癌前和宫颈癌类器官模型的构建也为HPV相关宫颈疾病的研究和个性化靶向治疗提供了良好的实验平台。

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