BKCa通道在单个上皮细胞损伤所致气道高反应性中的作用及机制

结题报告
项目介绍
AI项目解读

基本信息

  • 批准号：
    81400018
  • 项目类别：
    青年科学基金项目
  • 资助金额：
    23.0万
  • 负责人：
    周建
  • 依托单位：
    复旦大学
  • 学科分类：
    H0104.支气管哮喘
  • 结题年份：
    2017
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2017-12-31

项目摘要

Asthma seriously affects the health of people. The cause of asthma is unknown and there is no cure for asthma. Single epithelial injury induces airway hyperresponsiveness, but underlying the mechanism is not fully clear. We have previously demonstrated that local epithelial injury-induced airway constriction is prevented by large conductance calcium-activated potassium channels (BKCa) via inhibiting prostaglandin EP3 receptors/voltage activated Ca2+ channels. We proposed to study the molecular mechanism of local epithelial injury-induced airway constriction, including the effect and mechanism of BKCa on local epithelial injury-induced airway constriction; the effect and mechanism of local epithelial injury on airway constriction in bronchial asthmatic rats. Our studies provide new insight into the cause of hyperresponsiveness in asthmatics and potential pharmacological targets for asthma treatment.
哮喘严重影响人民健康，但目前对哮喘的发病机制尚未完全阐明，缺乏治愈手段。单个上皮细胞损伤导致气道高反应性，但其机制还未明。我们前期研究证实，活化大电导钙激活钾通道(BKCa)通过阻断前列腺素EP3受体/钙通道而抑制上皮损伤引起的平滑肌收缩。本课题拟在首次证实上皮损伤触发气道高反应性的基础上，继续深入研究其机制，包括在野生型及过敏性哮喘大鼠中，BKCa通道在上皮损伤触发的平滑肌收缩中的作用及机制。本课题研究BKCa通道在上皮损伤导致气道高反应性的机制，对于阐明哮喘的发病机制，研发有效的治疗哮喘的新药和靶点，具有重要的理论和应用价值。

结项摘要

哮喘严重影响人民健康，但目前对哮喘的发病机制尚未完全阐明，缺乏治愈手段。单个上皮细胞损伤导致气道高反应性，但其机制还未明。采用离体肺组织切片，我们前期研究证实，活化大电导钙激活钾通道（BKCa）通过阻断前列腺素EP3受体/钙通道而抑制上皮损伤引起平滑肌收缩。进一步的研究发现活化BKCa通道抑制PI3K/AKT信号通路；单个上皮损伤所释放的腺苷，通过平滑肌细胞上的腺苷A1受体/表皮生长因子EGF受体/BKCa通道/PI3K/AKT/COX-2/EP3/VGCC通路调控平滑肌收缩。.研究中我们建立了基于微接触印刷术的体外支气管平台，可观察到平滑肌细胞内钙波和钙火花等，并发现激活腺苷受体诱导平滑肌细胞产生钙波。结合可用于长时间重复钙离子成像的超灵敏GCaMP6s钙成像系统，发现阻断BKCa通道激发钙波。利用此平台进行扩展性研究，探索苦味受体在人类多能干细胞源心肌细胞（iPSC-CM）收缩中的作用，发现iPSC-CM具备自发的钙振荡及细胞收缩，苦味激动剂苯甲地那铵完全阻断iPSC-CM的钙离子振荡;然而，几分钟后，iPSC-CM恢复钙离子振荡，但振荡频率明显降低；体外实验表明，苯甲地那铵诱导小鼠ST段抬高。.KCNMA1编码了BKCa通道。体外细胞研究发现，KCNMA1基因敲除诱导平滑肌细胞阻滞于G2/M期，产生大量ROS，从而导致细胞凋亡；全基因组芯片筛选及行PCR和Western验证发现，KCNMA1基因敲除下调p-AKT、凋亡抑制蛋白survivin、周期蛋白依赖性激酶CDK1、硬脂酰辅酶A去饱和酶SCD1、和骨桥蛋白OPN，同时上调环氧化酶COX-2。.我们成功建立大鼠/小鼠哮喘模型，发现Kcnma1和p-AKT蛋白在大鼠过敏性哮喘模型中表达显著下调，而COX-2蛋白表达升高。已和复旦大学药学院张雪梅教授合作，建立基于CRISPR/Cas9技术的Kcnma1基因敲除小鼠，用于哮喘研究。首次使用PAI-1基因敲除小鼠研究PAI-1在支气管哮喘发生发展中的作用，发现PAI-1基因缺失促进哮喘小鼠肺部炎症细胞募集，降低血浆IL-10和INF-γ水平，可能加重哮喘气道炎症反应。使用AQP3基因敲除小鼠，揭示AQP3可能在哮喘的发病中起重要作用，主要表现为刺激上皮细胞向杯状细胞转化和黏液过分泌，以及对Th2型细胞因子IL-13表达的影响。

项目成果

期刊论文数量（14）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（5）
连花定喘片治疗支气管哮喘的疗效
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    复旦学报(医学版)
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    包晨;周霞;冯娜娜;李静;宋元林;白春学;杨冬;周建
  • 通讯作者：
    周建
Fibroblast Growth Factor-10 (FGF-10) Mobilizes Lung-resident Mesenchymal Stem Cells and Protects Against Acute Lung Injury.
成纤维细胞生长因子-10 (FGF-10) 动员肺驻留间充质干细胞并预防急性肺损伤
  • DOI：
    10.1038/srep21642
  • 发表时间：
    2016-02-12
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Tong L;Zhou J;Rong L;Seeley EJ;Pan J;Zhu X;Liu J;Wang Q;Tang X;Qu J;Bai C;Song Y
  • 通讯作者：
    Song Y
PLIN2 confers gefitinib resistance by inhibiting cell apoptosis via activation of EGFR/AKT/survivin in PC9R cells
PLIN2 通过激活 PC9R 细胞中的 EGFR/AKT/survivin 抑制细胞凋亡，从而赋予吉非替尼耐药性
  • DOI：
    10.18632/oncotarget.24153
  • 发表时间：
    2018-01
  • 期刊：
    Oncotarget
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Meijia Chang;Jie Hu;Tao Fang;Jing Li;Yuanlin Song;Chunxue Bai;Jian Zhou
  • 通讯作者：
    Jian Zhou
Chronic intermittent hypoxia decreases pulmonary clearance of Tc-99m-labelled particulate matter in mice
慢性间歇性缺氧会降低小鼠 Tc-99m 标记颗粒物的肺部清除率
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    AMERICAN JOURNAL OF TRANSLATIONAL RESEARCH
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Fu Cuiping;Lu Huan;Wu Xu;Liu Jie;Liu Chengying;Liu Zilong;Yuan Wei;Zhou Jian;Li Shanqun
  • 通讯作者：
    Li Shanqun
Keratinocyte growth factor-2 inhibits bacterial infection with Pseudomonas aeruginosa pneumonia in a mouse model
角质形成细胞生长因子-2 抑制小鼠模型中铜绿假单胞菌肺炎的细菌感染
  • DOI：
    10.1016/j.jiac.2015.10.005
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    JOURNAL OF INFECTION AND CHEMOTHERAPY
  • 影响因子：
    2.2
  • 作者：
    Feng Nana;Wang Qin;Zhou Jian;Li Jing;Wen Xiaoxing;Chen Shujing;Zhu Zhenhua;Bai Chunxue;Song Yuanlin;Li Huayin
  • 通讯作者：
    Li Huayin

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人民币汇率贬值的机制研究——基于2014年以后走势的理论和实证分析
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    沈杨
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  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    吴莹;汪军;周建
  • 通讯作者：
    周建

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AI项目解读示例

课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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