c-Ski基因对青光眼性视神经损伤保护作用及机制研究

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基本信息

  • 批准号：
    81570841
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    57.0万
  • 负责人：
    余玲
  • 依托单位：
    西南医科大学
  • 学科分类：
    H1304.青光眼、视神经及视路疾病
  • 结题年份：
    2019
  • 批准年份：
    2015
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2016-01-01 至2019-12-31

项目摘要

The pathological basis of glaucoma is retinal ganglion cells(RGCs) apoptosis. Besides lowering intraocular pressure(IOP), optic nerve damage and neuroprotection have become the current research focuses. However, there is still no effective clinical treatment for optic nerve injury so far. TGF-β2 mediated RGCs apoptosis is closely related to glaucomatous optic nerve damage. Recent researches showed that the changes occurred in cytoskeletal proteins of RGCs and extracellular matrix(ECM) may play a key role in the RGCs damage and apoptosis. Our previous studies showed that the c-Ski gene could degrade actin cytoskeleton of trabecular meshwork cells, remodel ECM, and thus reduce the resistance of aqueous outflowing as well as increase aqueous outflowing in rats. Based on our previous studies, we will transfer c-Ski gene, a repressor of TGF-β/Smad signaling pathway, into vitreous cavity of rat optic nerve damage model induced by excitatory amino acids, investigate the protective effects of c-Ski gene on RGCs, and clarify the exact mechanism of neuroprotection and possible side effects of transgene expression. This study will lay the foundation of gene therapy for glaucoma. We are striving for a breakthrough in the treatment of the second leading cause of irreversible blindness in the world.
青光眼是以视网膜神经节细胞(RGCs)凋亡为病理基础的疾病。除降眼压外，视神经损伤和保护已成青光眼研究热点，然而迄今为止，临床尚无针对青光眼视神经损伤的有效治疗手段。TGF-β2介导RGCs凋亡，与青光眼性视神经损伤密切相关。近期研究表明，RGCs细胞骨架和细胞外基质(ECM)改变可能在青光眼RGCs损伤和凋亡中起关键作用，我们前期的研究发现：c-Ski基因可降解小梁细胞肌动蛋白骨架和重塑大鼠小梁通道ECM，降低房水外流阻力，增加房水排出。据此，本课题在前期研究基础上拟用慢病毒载体将TGF-β/Smad信号通路辅阻遏因子c-Ski基因导入用兴奋性氨基酸诱导大鼠青光眼性视神经损伤模型玻璃体腔，探讨c-Ski基因表达对大鼠视网膜RGCs的保护作用，阐明其作用机制和转基因表达可能的副作用，为基因治疗青光眼的临床应用打下基础，争取在人类第二大致盲眼病青光眼的治疗上有所突破。

结项摘要

青光眼是以视网膜神经节细胞(RGCs)凋亡为病理基础的疾病。除降眼压外，视神经损伤和保护已成青光眼研究热点，然而迄今为止，临床尚无针对青光眼视神经损伤的有效治疗手段。TGF-β2介导RGCs凋亡，与青光眼性视神经损伤密切相关。本课题在前期研究基础上用腺病毒载体将TGF-β/Smad信号通路辅阻遏因子c-Ski基因导入用兴奋性氨基酸NMDA诱导大鼠青光眼性视神经损伤模型玻璃体腔，探讨c-Ski基因表达对大鼠视网膜RGCs的保护作用，阐明其作用机制和转基因表达可能的副作用。我们的研究证实：(1)成功构建c-Ski稳定过表达或干扰细胞株，明确c-Ski基因通过抑制 TGF-β2/Smad 信号通路调控 NMDA 诱导RGCs损伤细胞凋亡和细胞外基质表达。（2）建立了NMDA大鼠青光眼性视神经损伤模型，AAV-c-Ski/ AAV-shRNA-c-Ski转导大鼠眼，检测基因过表达/基因干扰及其对视网膜形态及功能影响，c-Ski基因可以抑制NMDA诱导视网膜神经节细胞复合体的变薄和RGCs的凋亡，改善视神经的功能，未见明显眼内副作用如炎症反应等；（3）免疫印迹方法检测c-Ski基因过表达/基因干扰通过TGF-β2/Smad信号通路调控大鼠青光眼模型ECM蛋白表达和RGCs凋亡，明确c-Ski对NMDA诱导的大鼠青光眼性视神经损伤模型的保护作用及机制。阐明基因治疗保护青光眼视神经损伤的机制,为基因治疗青光眼的临床应用打下基础。

项目成果

期刊论文数量（10）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
细胞外基质重塑在原发性开角型青光眼的作用及研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2016
  • 期刊：
    国际眼科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    庞宇;余玲
  • 通讯作者：
    余玲
Mitochondria-targeted antioxidant peptide SS-31 mediates neuroprotection in a rat experimental glaucoma model
线粒体靶向抗氧化肽 SS-31 在大鼠实验性青光眼模型中介导神经保护作用
  • DOI：
    10.1093/abbs/gmz020
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Acta Biochimica et Biophysica Sinica
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Wu XQ;Pang Y;Yu L;Ye J
  • 通讯作者：
    Ye J
Role of the long noncoding RNA H19 in TGF-β1-induced Tenon's capsule fibroblast proliferation and extracellular matrix deposition
长非编码 RNA H19 在 TGF-β1 诱导的 Tenon 囊成纤维细胞增殖和细胞外基质沉积中的作用
  • DOI：
    doi:10.1016/j.yexcr.2019.111802
  • 发表时间：
    2019
  • 期刊：
    Exp Cell Res
  • 影响因子：
    3.7
  • 作者：
    Zhu HR;Yu L
  • 通讯作者：
    Yu L
Variants in TRIM44 Cause Aniridia by Impairing PAX6 Expression
TRIM44 的变异体通过损害 PAX6 表达导致无虹膜
  • DOI：
    10.1002/humu.22907
  • 发表时间：
    2015
  • 期刊：
    Hum Mutat
  • 影响因子：
    3.9
  • 作者：
    Zhang XB;Qin G;Chen G;Li T;Zeng B;Yu L
  • 通讯作者：
    Yu L
Primary acute angle- closure glaucoma complicating ciliochoroidal detachment: report of four cases and review of the literature
原发性急性闭角型青光眼并发睫状体脉络膜脱离四例报告并文献复习
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    Int Ophthalmol
  • 影响因子：
    1.6
  • 作者：
    Zhang Y;Yu L
  • 通讯作者：
    Yu L

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其他文献

隐睾和尿道下裂患儿尿源性细胞的培养和鉴定
  • DOI：
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  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中华小儿外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
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应用温度敏感型培养皿获得尿道下裂患儿尿源性细胞膜片的研究
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2012
  • 期刊：
    中华小儿外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    王雪;周君梅;张胜利;余玲;顾怡珺;吴静;张明庆;陈方
  • 通讯作者：
    陈方
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    地理研究
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    李涛;刘家明;徐庆颖;朱鹤;余玲
  • 通讯作者：
    余玲
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  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    2021
  • 期刊：
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  • 影响因子：
    --
  • 作者：
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  • 通讯作者：
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TGF-β/Smads信号传导通路在后发性白内障中的研究进展
  • DOI：
    --
  • 发表时间：
    --
  • 期刊：
    国际眼科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    乔羽;余玲;张熙伯
  • 通讯作者：
    张熙伯

其他文献

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c-Ski基因对小梁通道房水外流阻力的调控及机制研究
  • 批准号：
    30901658
  • 批准年份：
    2009
  • 资助金额：
    20.0 万元
  • 项目类别：
    青年科学基金项目

相似国自然基金

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

AI技术路线图

        graph TD
          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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