Akt磷酸化Prohibitin介导其线粒体转位促进膀胱癌的增殖

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基本信息

  • 批准号：
    81472385
  • 项目类别：
    面上项目
  • 资助金额：
    75.0万
  • 负责人：
    刘卓炜
  • 依托单位：
    中山大学
  • 学科分类：
    H1803.肿瘤细胞命运
  • 结题年份：
    2018
  • 批准年份：
    2014
  • 项目状态：
    已结题
  • 起止时间：
    2015-01-01 至2018-12-31

项目摘要

Bladder cancer is one of the most common cancer, but the carcinogenesis and progression of bladder cancer is not clear. Prohibitin (PHB) can inhibit cell proliferation, has been considered to be a tumor suppressor gene. However we find PHB is overexpressed in bladder cancer. Furthermore, Akt phosphorylate PHB on serine to up-regulate the expression of PHB, which is localized in the inner mitochondrial membrane. The inhibiton of PI3K/Akt pathway can remove the serine phosphorylation of PHB and promote the mitochondrial PHB translocation to nucleus, and inhibit the proliferation of bladder cancer cells. We hypothesize that Akt phosphorylates PHB to mediate its mitochondrial localization and promote the proliferation of bladder cancer cells. In this project we plan to obtain reliable evidence of Akt phosphorylating PHB mediated its insertion into mitochondria, by using immunoprecipitation, mutation, kinase analysis method , and analysis of clinical data of bladder cancer. Futhermore we paln to reveal the mechanism of PHB in the promotion of tumor progression by establishment of in vitro cell model and in situ bladder tumor animal model. Our study will provide the scientific basis for the establishment of PHB as a new prognostic marker and treatment target for bladder cancer.
膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，但是膀胱癌发生及进展机制目前尚未清楚。Prohibitin(PHB)具有抑制增殖作用，一直被认为是肿瘤抑制基因。但是，本实验室发现，在膀胱癌患者的癌组织中PHB表达上调；深入研究显示，Akt通过磷酸化PHB上的丝氨酸来介导表达上调的PHB定位于线粒体内膜。使用PI3K/Akt通路抑制剂抑制Akt的活性可以去除PHB蛋白内丝氨酸位点被磷酸化，也同时促使线粒体内的PHB向细胞核内转移，导致细胞增殖被抑制。由此，我们提出假设：Akt磷酸化PHB介导其线粒体转位并促进膀胱癌细胞增殖。本项目拟采用免疫共沉淀、位点突变、激酶分析等手段以及大量分析膀胱癌的临床样本，获得Akt 直接磷酸化PHB介导其嵌入线粒体的可靠证据。建立体外细胞模型和原位膀胱移植瘤动物模型，揭示PHB促进肿瘤发生发展的机制，为确立PHB 作为膀胱癌预后指标和治疗新靶点提供科学依据。

结项摘要

恶性肿瘤是目前威胁着人类健康最危险的疾病之一，且少有早期诊断的标志物。其中在世界范围内，膀胱癌发病率位居恶性肿瘤的第九位，膀胱癌的发生及进展过程复杂，既有内在的遗传因素，又有外在的环境因素，具体的机制仍未清楚。虽已有研究证明Prohibitin (PHB) 与肿瘤的发生发展相关，我们的前期实验研究也证明PHB与膀胱尿路上皮癌的发生发展密切相关，但PHB在膀胱尿路上皮癌中的具体作用及机制尚未清楚。本课题组首次系统性的研究了PHB对膀胱尿路上皮癌细胞增殖的影响及其调控的分子机制。 我们课题组通过对PHB与膀胱尿路上皮癌患者临床预后关系的分析证实PHB与膀胱尿路上皮癌患者预后密切相关。内源性Akt能直接调控PHB在Thr258位点的磷酸化。此外，组成性激活的PHB-T258D不但能显著诱导细胞增殖甚至能抵消掉使用Akt抑制剂处理后对细胞增殖的抑制作用。因此我们在本研究中首次证明，通过PI3K/Akt通路PHB在Thr258位点受到磷酸化，从而获得促进细胞增殖的能力。 本研究首次在膀胱尿路上皮癌中确定了PHB作为Akt磷酸化的真正底物。我们的研究结果表明，Akt在Thr258位点磷酸化PHB，这种修饰促进PHB定位于线粒体，从而引起肿瘤细胞增殖，证明了PHB是膀胱尿路上皮癌的发生发展过程中的一种非常重要的调节分子。为确立PHB作为膀胱尿路上皮癌病人预后指标和治疗新靶点提供科学依据。

项目成果

期刊论文数量（6）
专著数量（0）
科研奖励数量（0）
会议论文数量（0）
专利数量（0）
Flavagline analog FL3 induces cell cycle arrest in urothelial carcinoma cell of the bladder by inhibiting the Akt/PHB interaction to activate the GADD45α pathway.
Flavagline 类似物 FL3 通过抑制 Akt/PHB 相互作用激活 GADD45 α 通路，诱导膀胱尿路上皮癌细胞的细胞周期停滞
  • DOI：
    10.1186/s13046-018-0695-5
  • 发表时间：
    2018-02-07
  • 期刊：
    Journal of experimental & clinical cancer research : CR
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    Yuan G;Chen X;Liu Z;Wei W;Shu Q;Abou-Hamdan H;Jiang L;Li X;Chen R;Désaubry L;Zhou F;Xie D
  • 通讯作者：
    Xie D
Akt phosphorylates Prohibitin 1 to mediate its mitochondrial localization and promote proliferation of bladder cancer cells
Akt 磷酸化 Prohibitin 1 以介导其线粒体定位并促进膀胱癌细胞增殖
  • DOI：
    10.1038/cddis.2015.40
  • 发表时间：
    2015-02-01
  • 期刊：
    CELL DEATH & DISEASE
  • 影响因子：
    9
  • 作者：
    Jiang, L.;Dong, P.;Zhou, F.
  • 通讯作者：
    Zhou, F.
保留膀胱手术联合辅助动脉化疗治疗T2期膀胱癌的长期随访结果
  • DOI：
    10.3760/cma.j.issn.1000-6702.2017.08.003
  • 发表时间：
    2017
  • 期刊：
    中华泌尿外科杂志
  • 影响因子：
    --
  • 作者：
    刘泽赋;叶云林;李向东;郭胜杰;蒋丽娟;董培;李永红;尧凯;秦自科;韩辉;刘卓炜;周芳坚
  • 通讯作者：
    周芳坚
Overexpression of RNF2 Is an Independent Predictor of Outcome in Patients with Urothelial Carcinoma of the Bladder Undergoing Radical Cystectomy.
RNF2 的过度表达是接受根治性膀胱切除术的膀胱尿路上皮癌患者结果的独立预测因子。
  • DOI：
    10.1038/srep20894
  • 发表时间：
    2016-02-12
  • 期刊：
    Scientific reports
  • 影响因子：
    4.6
  • 作者：
    Li XD;Chen SL;Dong P;Chen JW;Wang FW;Guo SJ;Jiang LJ;Zhou FJ;Xie D;Liu ZW
  • 通讯作者：
    Liu ZW
Nkx2.8 Inhibits Epithelial-Mesenchymal Transition in Bladder Urothelial Carcinoma via Transcriptional Repression of Twist1
Nkx2.8 通过 Twist1 的转录抑制抑制膀胱尿路上皮癌的上皮-间质转化
  • DOI：
    10.1158/0008-5472.can-17-1545
  • 发表时间：
    2018-03-01
  • 期刊：
    CANCER RESEARCH
  • 影响因子：
    11.2
  • 作者：
    Yu, Chunping;Liu, Zhuowei;Zhou, Fangjian
  • 通讯作者：
    Zhou, Fangjian

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课题项目：调控A型流感病毒诱导IFN-β表达的机制研究

AI项目摘要：

本研究聚焦于TRIM2蛋白在A型流感病毒诱导的IFN-β表达中的调控机制。A型流感病毒是全球性健康问题，其感染可导致严重的呼吸道疾病。IFN-β作为关键的抗病毒因子，其表达水平对抗病毒防御至关重要。然而，TRIM2如何调控IFN-β的表达尚未明确。本研究假设TRIM2通过与病毒RNA或宿主因子相互作用，影响IFN-β的产生。我们将采用分子生物学、细胞生物学和免疫学方法，探索TRIM2与A型流感病毒诱导IFN-β表达的关系。预期结果将揭示TRIM2在抗病毒免疫反应中的作用，为开发新的抗病毒策略提供理论基础。该研究对理解宿主抗病毒机制具有重要科学意义，并可能对临床治疗流感病毒感染提供新的视角。

AI项目思路：

科学问题：TRIM2如何调控A型流感病毒诱导的IFN-β表达？
前期研究：已有研究表明TRIM2参与抗病毒反应，但其具体机制尚不明确。
研究创新点：本研究将深入探讨TRIM2在IFN-β表达中的直接作用机制。
技术路线：包括病毒学、分子生物学、细胞培养和免疫检测技术。
关键技术：TRIM2与病毒RNA的相互作用分析，IFN-β启动子活性检测。
实验模型：使用A型流感病毒感染的细胞模型进行研究。

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          A[研究起始] --> B[文献回顾与假设提出]
          B --> C[实验设计与方法学准备]
          C --> D[A型流感病毒感染模型建立]
          D --> E[TRIM2与病毒RNA相互作用分析]
          E --> F[TRIM2对IFN-β启动子活性的影响]
          F --> G[IFN-β表达水平测定]
          G --> H[TRIM2功能丧失与获得研究]
          H --> I[数据收集与分析]
          I --> J[结果解释与科学验证]
          J --> K[研究结论与未来方向]
          K --> L[研究结束]
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