基于TNF-α靶点的抗溃疡性结肠炎天然优势骨架小分子抑制剂的设计与药物发现

Ulcerative colitis (UC) is a kind of chronic nonspecific intestinal major refractory autoimmune disease, colon cancer progression rate is as high as 40%. Research suggests that TNF alpha is a new and hot UC target for drug development, however, small molecules targeting TNF alpha to cure UC is blank. In recent research, applicants found natural indanone chiral molecule (R) - TML - K - 95-10 separated from Caragana sinica Rehd removing the carbonyl adjacent benzene ring shows good effect on TNF alpha. But as a result of the active domain "V" type structure of hydrophobic pocket underused, acute treatment on the UC model in rats and the effect is only 75 mg/kg. Therefore, 2 series (indene monomer and dimer) of (R) - TML - K - 95-10 analogues were synthesized using the principle of bioisosteric replacement/scaffold hoping, from the target design enhance the combination of small molecules and winding glycine etc, targeting TNF alpha to gain high efficiency, low toxicity and effective to UC new small molecule inhibitors; and to reveal their role models, mechanism and its effect on the phenotypic differentiation and function of macrophages. If successful, it would promote the TNF alpha small molecule inhibitors to cure UC with great significance.

溃疡性结肠炎(uc)是一种肠道慢性非特异性重大难治免疫性疾病，其致结肠癌恶变率高达40%。研究表明TNF-α是抗UC药物研发的重要关键靶点，目前虽已上市靶向TNF-a抗体抑制剂，但临床瓶颈是靶向TNF-α的小分子抗UC抑制剂在国内外基本是空白。申请者前期预研发现，金雀根药用天然植物优势骨架茚酮手性小分子(R)-TML-K-95-10，在除去羰基邻位苯环后显示了针对TNF-α靶点较好的结合作用，但由于在大鼠急性UC模型上仅以75 mg/kg为有效。为增强体内药效和生物利用度，本项目以其作为先导物，鉴于TNF-α的v型结构域的特点，拟运用生物电子等排/骨架跃迁等原理，以增强小分子与TNF-α结合作用为目的，设计合成茚酮单体/二聚体2个系列靶向TNF-α、高效、低毒抗UC口服新型小分子抑制剂；揭示作用模式、机制及对巨噬细胞表型分化和功能影响。一旦实施成功，将推动靶向抗UC天然小分子抑制剂的发现。

溃疡性结肠炎(UC)是一种极难治愈的非特异炎症免疫性肠道疾病，本项目针对靶向TNFα抗UC小分子抑制剂这一重大需求，以药用植物金雀根中分离得到的抗炎活性茚酮小分子ZC-K-6（IC50 TNFα= 46 μM）为先导，聚焦其药效和成药性改善，围绕TNFα靶标结构，利用人工智能化计算机药物辅助设计，共合成了新型茚酮系列化合物93个。经分子、细胞和动物三个维度的成药性评价，获得具有自主知识产权的高效低毒口服抗UC作用的天然茚酮候选小分子(R)-TML104。作用机制揭示它介导了MAPK信号通路的调控作用，通过阻断TAK1磷酸化MKK3，抑制了下游p38信号通路中Mnk1、elF4E等激酶的磷酸化，并介导降低它们磷酸化水平，抑制了TNFα的产生与释放。(R)-TML104的创新和特色：1、结构原创，化学稳定性好：脂水分配系数（logP = 2.01）较先导物（logP = 3.97）显著降低；2、药效明显优于一线临床对照药物美沙拉嗪：细胞水平抗溃疡性结肠活性（IC50 TNFα = 1.26μΜ）是先导物的36倍；体内分别在小鼠DSS诱导急性和白介素10基因敲除鼠慢性溃疡性结肠炎两种模型中，均能够延长小鼠的生存期，恢复小鼠体重和结肠长度，降低结肠组织炎症因子（TNFα、IL-1β、IL-6及IL-23等）的蛋白水平和信使RNA含量，药效作用（给药剂量10mg/kg）均明显优于美沙拉嗪的5倍；3、药代稳定性好，适于口服：在人肝微粒体中的清除率较低，t1/2 = 27.1min；在大鼠体内口t1/2 = 1.18小时，生物利用度达43.8%；4、低毒安全性好：急毒LD50(po) = 400 mg/kg，治疗指数TI=40，临床治疗窗好。与临床一线TNFα抗体药物（价格昂贵、副作用大和易耐药）相比，具有成本低，易口服，疗效高、毒性低等竞争优势，具有潜在的临床应用前景。

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