H9N2亚型禽流感病毒基因变异对病毒生物学特性的影响机制

H9N2 subtype avian influenza virus (AIV) caused great economic losses to poultry industry and recently was found to donate its internal genes to generate novel variants, resulting in human fatalities, such as H7N9 and H10N8 viruses. Besides, H9N2 also contributed its gene segments to H5N2 AIV currently circulating in poultry. Our primary findings showed that all the H9N2 AIV providing genes to novel influenza viruses were recognized as a novel genotype. The replication property, viral shedding, and transmissibility of this genotype were enhanced compared with other H9N2 genotypes. However, the molecular mechanism of such biological feature was still unknown. In the proposal, we will systematically analyze the genomes of H9N2 AIVs isolated during recent years and comparatively examine the biological characteristics of H9N2 AIVs from different sublineages or genotypes using animal models. The effect of protein variations on H9N2 AIV biological characteristics will be investigated, and the role of coevolution of M and PB2 genes and packaging signals variation in emerging of novel reassortant influenza viruses will be illustrated. Taken together, the outcome generated from this project will provide valuable information for influenza control and prevention both for animal and human.

H9N2亚型禽流感病毒（AIV）不但给养禽业造成了严重损失，而且该病毒近期还易与其他亚型禽流感病毒重配而形成新型病毒，如H7N9等。我们前期研究发现，作为新型病毒基因供体的H9N2 AIV均属一个新的基因型，而且该基因型较其他基因型病毒在鸡中的复制水平、排毒时间和传播能力均增强。然而，病毒出现这些新特性的分子机制尚不清楚。本项目拟对我国近年来H9N2亚型AIV基因组进行系统分析，阐明病毒的分子演化规律；利用动物模型比较不同进化分支或基因型H9N2 AIV生物学特性的差异；进而研究相关蛋白基因的变异对病毒生物学特性影响机制，揭示当前优势流行H9N2病毒M基因和PB2基因协同进化以及病毒基因包装信号区变异在新型病毒产生中的作用。为阐明H9N2 AIV成为新型病毒基因供体的机制提供理论依据，并为新型流感病毒的预警提供理论支持，对我国动物流感及人间流感的防控具有意义。

H9N2亚型禽流感病毒（AIV）不但给养禽业造成了严重损失，而且还易与其他亚型禽流感病毒重配而形成多种新型病毒，如H7N9等。然而，H9N2 AIV出现这些新特性的分子机制尚不清楚。在本项目支持下，课题组系统开展了H9N2 AIV基因变异对病毒生物学特性的影响机制研究，1）全面开展了H9N2病毒在禽群中的流行规律研究：揭示了H9N2亚型禽流感病毒流行20余年的分子遗传演化规律，发现了一种新型优势基因型G57病毒，并证实了该基因型对H7N9禽流感病毒产生的基因供体作用；阐明了鸡在H9N2 新基因型产生和传播中的核心作用，提出养殖场H9N2病毒流行动态是人间疫情发生的重要早期预警信号。2）系统评价了H9N2 AIV对不同动物的感染与传播能力：证实了近年流行的H9N2禽流感病毒对鸡的感染性和传播性明显增强，并且形成了新的抗原群和抗原亚群，导致临床免疫失败；发现不同分支H9N2流感病毒在小鼠体内具有良好的适应性，部分适应毒株获得小鼠体内系统复制能力，并产生神经噬性。3）深入解析了H9N2病毒感染与致病的关键毒力因子：证明了M基因重排是G57基因型病毒在鸡群中优势流行的分子基础；揭示了PA与PA-X基因变异是禽流感病毒适应哺乳动物的分子标记。4）立足基础研究，开展了疫苗应用研究：筛选出具有广谱中和活性的疫苗候选株；研发出H9N2冷适应性减毒禽流感疫苗，可以对不同类型的流感病毒产生交叉保护作用。上述研究成果对系统认识H9N2病毒在的演化与流行规律提供了重要理论依据，并为其防控提供了技术保障。项目执行期间，研究团队在PNAS和病毒学相关领域重要杂志发表SCI论文11篇（其中第一标注论文7篇），获得国家发明专利1项，培养了2名国家优秀青年基金获得者，圆满完成项目任务和目标。

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