胃源性多巴胺对十二指肠粘膜保护的机制研究

胃粘膜上皮细胞可以合成多巴胺，后者被证明有胃肠粘膜保护作用。帕金森病时不仅中枢黑质多巴胺能神经元发生退行性变，消化道多巴胺能神经元及粘膜上皮多巴胺能细胞也发现有退行性变化。帕金森病人具有高溃疡发病率，但是否与其胃肠源性多巴胺的含量变化或调节紊乱有关并不清楚。该研究将针对胃粘膜上皮细胞分泌到胃腔中的多巴胺是否具有粘膜保护作用及其机制展开研究。采用酶联免疫、高压液相、pH滴定等方法对胃液特性及胃液多巴胺含量进行测定；通过短路电流记录、实时pH滴定和非损伤微测技术探讨多巴胺及胃液对十二指肠粘膜膜电阻和HCO3-分泌的影响；通过幽门结扎后促胃液分泌对膜电阻及HCO3-分泌的影响观察是否存在肠神经系统或循环途径的介导。该研究还将采用帕金森动物模型、特异性受体拮抗剂、免疫组化染色及基因干扰等分子生物学技术研究多巴胺粘膜保护作用的受体机制（作用靶点），为帕金森病高溃疡发病的机制和诊治提供理论与实验依据。

以往研究发现帕金森病人胃十二指肠溃疡的发病率显著增高，而精神分裂症病人和多巴胺（dopamine, DA）系统功能亢进者，胃十二指肠溃疡的发病率却明显降低，DA能神经递质在上述疾病中的明显差异提示DA与胃十二指肠溃疡之间存在有潜在的联系。早在数十年前，人们就发现抗多巴胺能药物可以诱发溃疡；而将胃十二指肠粘膜暴露在高酸的胃肠腔中，DA激动剂保护胃十二指肠粘膜，DA拮抗剂引起胃十二指肠粘膜损伤。然而，DA对胃肠道这种保护性作用的机制却不清楚，作用受体的亚型也缺乏直接证据。. 该研究针对胃粘膜上皮细胞分泌的DA如何调节十二指肠跨上皮离子转运展开。采用免疫组织化学对胃粘膜DA能细胞进行定位；通过短路电流和实时pH滴定等技术探讨DA对十二指肠跨上皮离子转运的影响。目前研究发现：DA能细胞的标记物DAT与壁细胞的标记物H+-K+-ATPase在大鼠胃粘膜上存在大量共定位，与文献报道结果一致，提示大鼠胃粘膜上的DA能细胞主要是具有分泌胃酸功能的壁细胞。进一步应用外源性DA观察对十二指肠跨上皮离子转运的影响，研究发现：腔面侧加入DA不能引起跨上皮离子转运的明显变化；而基底侧加入DA可引起跨上皮离子转运的明显变化，短路电流呈剂量依赖性的向下，其IC50为5.34×10-6 mol/l (n=7)。这种短路电流的改变可以被D1受体拮抗剂SCH-23390阻断和D1受体激动剂SKF38393模拟，但D2受体拮抗剂sulporide和β受体拮抗剂atenolol, ICI 118,551, SR59230A均没有明显的作用；免疫组织化学结果提示十二指肠腺和隐窝的基底膜侧有大量D5受体的表达。此外，DA引起的短路电流改变可以被选择性的K+通道阻断剂Ba2+ 和 TEA阻断，但Na+, Cl-等其他常见离子通道被阻断或离子被替代后并没有明显的影响，提示DA引起的十二指肠跨上皮离子转运主要是由于K+的分泌引起。进一步研究发现：基底侧加入DA不能引起HCO3-分泌的明显变化；而腔面侧加入DA明显增加了十二指肠HCO3-分泌由1.17±0.06μmol/cm2×h 增至1.81±0.06 μmol/cm2×h (n=7, P<0.001)。. 结论：DA作用于十二指肠粘膜基底侧的D1受体引起钾离子的分泌，作用于顶膜侧可促进HCO3-的分泌，相关的受体及机制有待进一步研究。

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