肿瘤热疗分子机制研究——探讨肿瘤热疗的信号转导途径及NDRG2在其中的作用

热疗作为一种新型肿瘤治疗手段，可单独或与放化疗联合应用，具有增敏、减毒、诱导抗肿瘤免疫的作用，其创伤性小、安全性高，因而在临床被广泛应用。合理地应用热疗，可以提高放化疗有效率、改善患者生活质量、延长生存期。尽管热疗在肿瘤的综合治疗中有极大的发展潜力，但目前仍处于辅助和次要地位。究其原因，主要是缺乏深入细致的基础和临床研究。热疗的疗效并非单纯物理因素可以解释，组织、细胞的敏感性以及热应激引发的细胞分子水平改变均可影响热疗疗效。有研究表明，热应激后的肿瘤细胞中P38MAPK活性增加，同时P53激活使细胞凋亡增加，提示热疗可能通过P38MAPK和P53依赖的凋亡相关通路发挥作用。我们的前期研究表明，应激分子NDRG2是p38MAPK和p53的下游基因，在细胞应对外界应激中发挥着非常重要的作用。因此，本研究拟以NDRG2为切入点，深入研究肿瘤热疗的分子机制和相关信号网络，为临床治疗提供最佳依据。

热疗作为一种新型肿瘤治疗手段，可单独或与放/化疗联合应用，具有增敏、减毒、诱导抗肿瘤免疫的作用，其创伤性小、安全性高，因而在临床被广泛应用。尽管热疗在肿瘤的综合治疗中有极大的发展潜力，但目前仍处于辅助和次要地位。究其原因，主要是缺乏深入细致的基础和临床研究。热疗的疗效并非单纯物理因素可以解释，组织、细胞的敏感性以及热应激引发的细胞分子水平改变均可影响热疗疗效。NDRG2是NDRG家族的成员之一，它已被证实参与多种应激反应，并作为一种抑癌候选基因，参与肿瘤的发生、发展和转归。因此，该项目主要以NDRG2 为切入点，深入研究肿瘤热疗的分子机制和相关信号网络，并为临床治疗提供最佳依据。主要研究内容包括：利用MTT、EdU、流式细胞术和台盼兰实验技术证实42℃热疗可通过影响NDRG2磷酸化抑制人胃癌细胞增殖，诱导胃癌细胞凋亡；而AKT抑制剂可降低热疗对胃癌细胞内NDRG2 磷酸化水平的增加，并且AKT抑制剂可促进热疗对胃癌细胞的诱导凋亡作用。通过细胞划痕、Transwell实验对比了37℃, 39℃, 41℃, 43℃和 45℃不同温度热疗对肝癌细胞体外迁移力和侵袭力的影响，结果显示，随着温度的增加肝癌细胞迁移力和侵袭力逐渐减弱，45℃时这种变化最为显著，于此同时还伴随着NDRG2表达增加；通过构建NDRG2过表达和干涉表达的稳转肝癌细胞系我们在体内和体外分别证实了NDRG2的表达与热疗的抗肿瘤细胞侵袭之间呈正相关性；对其机制进行深入的研究发现，热诱导NDRG2过表达能明显的抑制ERK的磷酸化。空载体对照的肝癌细胞的凋亡率会随着热疗温度的增加而增加，同时伴随着坏死率的增加。然而，给予NDRG2过表达的肝癌细胞43℃的热疗，细胞凋亡率和抗侵袭力可达到热疗45℃的水平，而细胞坏死率却没有增加。最后，对比了单43℃热疗，单阿霉素化疗和热化疗联合对肝癌细胞增殖和凋亡的影响，结果证实，热疗与化疗联合应用具有协同作用。

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