S1P/S1P1信号通路在肥厚心肌缺血后适应中的作用及机制研究

缺血后适应能够有效的减轻急性心肌梗死患者的再灌注损伤，是目前的研究热点。冠心病的发生最常伴有病理性左室肥厚，目前仅有少量关于缺血后适应对肥厚心肌保护作用的研究，具体机制尚不明确。近年来，1-磷酸鞘氨醇（S1P）在心血管系统中对缺氧、缺血/再灌注损伤的保护作用越来越受到人们的重视。它可作用于细胞表面特定的受体激活细胞内信号途径发挥抗凋亡等生物学功能。因此，我们推断S1P在肥厚心肌缺血后适应中可能具有保护作用。本课题利用体外培养肥大心肌细胞及小鼠肥厚心肌缺血后适应模型，通过检测S1P通路相关蛋白及凋亡蛋白表达、梗死面积、心功能等指标，在细胞及器官水平探讨S1P及S1P1受体在肥厚心肌缺血后适应中减轻再灌注损伤的作用，明确S1P/S1P1信号通路参与肥厚心肌缺血后适应效应的分子生物学机制，为急性心肌梗死合并左室肥厚患者减轻心肌缺血再灌注损伤、改善预后提供一个新的治疗思路。

1-磷酸鞘氨醇( sphingosine-1-phosphate，S1P)在缺血后适应中对肥厚心肌的保护作用的具体机制尚不明确。本研究通过体外培养肥大心肌细胞及离体小鼠肥厚心肌缺血后适应模型，检测S1P/S1P1信号通路在肥厚心肌缺血后适应中的作用。在体外培养肥大心肌细胞方面，用去甲肾上腺素诱导体外培养心肌细胞肥大，通过细胞表面积和肥大特异性基因β-MHC表达鉴定细胞肥大，发现浓度为3uM的去甲肾上腺素为诱导心肌细胞肥大的最佳浓度；在小鼠肥厚心肌模型方面，建立小鼠主动脉弓缩窄心肌肥厚模型，通过组织重量、心功能和血流动力学检测，发现手术后4周为心肌肥厚的最佳时间点。然后建立肥厚心肌缺血后适应模型，通过检测凋亡率、凋亡蛋白（Bcl-2/Bax）的表达以及动物模型中心功能、血流动力学的检测，证实缺血后适应模型建立成功。在成功建立的缺血后适应模型（细胞/动物）基础上，分别加以W-146(S1P1抑制剂)、PD98059（ERK1/2抑制剂）干预，结果发现在动物和细胞模型中，分别使用W-146、PD98059干预的缺血后适应组较对照组凋亡率明显升高，Bcl-2表达降低、Bax表达增加，p-ERK1/2表达降低，在动物模型中心梗面积明显增加、心功能减弱。以上结果表明阻断S1P1、ERK1/2后，S1P的保护作用减弱，证实IPost能有效地减轻小鼠肥厚心肌缺血再灌注损伤，S1P1、ERK1/2信号通路参与介导IPost对缺血再灌注肥厚心肌的保护作用。S1P/S1P1信号通路是ERK1/2细胞外的重要的上游调控分子之一，是肥厚心肌缺血后适应心肌保护作用的重要通路之一。S1P受体及其信号传导通路的激动剂或阻断剂将成为一些疾病新的作用靶点，为预防和治疗疾病提供新的思路。

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