新型芳亚胺基噻唑类化合物KJ1371多途径增效多黏菌素B抗鲍曼不动杆菌作用机制的研究

Polymyxin is the first-choice drug for the treatment of Extensively Drug Resistant Acinetobacter baumannii is most dangerous pathogens in clinic. Antibacterial synerists can promote the activity of Polymyxin which has the strong side effects. So, the same effects was reached with the less dosage of Polymyxin, which can reduce the adverse reaction of Polymyxin in clinic. In the previous work novel phenlimino-thiazolidine compound KJ1371 was screened which can reduce MIC of Polymyxin against Acinetobacter baumannii 8-16 folds. More research showed that KJ1371 can increase adsorption capacity of Acinetobacter baumannii to Polymixin which was discovered for the first time. This project focuses on the study of the pathway of the synergistic effect of KJ1371. In this study the mechanism and related target of the multipath synergistic effect of KJ1371 will be identified. The other mechanism of the synergistic effect of KJ1371 will be studied using proteomics, transcriptome and random gene mutant library screening methods. This study will identify the target which promote the sensitivity of Acinetobacter baumannii to polymyxin. This study also provides the new ideas and approaches for the development of drug against resistant bacteria.

广泛耐药鲍曼不动杆菌是目前临床上最具威胁的“超级细菌”，多黏菌素是治疗该类耐药菌的首选药物。多黏菌素具有较强的毒副作用，抗菌增效剂可以增强多黏菌素的杀菌活性，从而能在相同疗效下降低多黏菌素的临床使用剂量，减少不良反应。我们在前期研究中，首次筛选到新型芳亚胺基噻唑类新化合物KJ1371，可以使多黏菌素抗鲍曼不动杆菌的MIC降低8-16倍。深入研究发现KJ1371可增加鲍曼不动杆菌对于多黏菌素的吸附量，这是第一次发现具有该机制的活性化合物。本课题聚焦于化合物KJ1371是如何增加鲍曼不动杆菌对于多黏菌素吸附量这一关键科学问题，研究KJ1371多途径增效多黏菌素的机制，找到相关靶标。我们还使用蛋白质组，转录组和基因随机突变体库筛选的方式，考察KJ1371其他增效机制。KJ1371多途径增效多黏菌素机制的阐明，将找到可以增强鲍曼不动杆菌对多黏菌素敏感性的靶标，为抗耐药菌药物研发提供新的思路和途径。

广泛耐药鲍曼不动杆菌是目前临床上最具威胁的“超级细菌”，多黏菌素是治疗该类耐药菌的首选药物。多黏菌素具有较强的毒副作用，抗菌增效剂可以增强多黏菌素的杀菌活性，从而能在相同疗效下降低多黏菌素的临床使用剂量，减少不良反应。我们筛选到新型芳亚胺基噻唑类新化合物KJ1371，可以使多黏菌素抗鲍曼不动杆菌的MIC降低8-16倍。在本项目中我们研究了该化合物的抗菌机制。我们进一步合成了KJ1371的结构类似物，筛选得到了多个活性类似物，特别是找到了结构类似，水溶性更好的氨基酸衍生物KJ311AA。研究发现该类化合物均具有增效多黏菌素抗临床多药耐药鲍曼不动杆菌的作用，而且KJ1371具有抑制鲍曼不动杆菌异质性耐药的活性。我们发现KJ1371及其衍生物，没有改变鲍曼不动杆菌细胞壁的结构，但是在与多黏菌素联用时，可以显著增加菌体内ROS的水平。细胞膜通透性研究发现，该类化合物可以破坏鲍曼不动杆菌外膜与内膜，在与多黏菌素联用时可以增加多黏菌素进入菌体内部的数量。我们还考察了在KJ1371和多黏菌素联用的情况下，鲍曼不动杆菌转录组与蛋白质组的变化，发现多个基因在此情况下的转录水平和蛋白质水平下降。我们将这些基因做了基因敲除，发现敲除这些下调表达量的基因，可以减少鲍曼不动杆菌生物膜的形成。我们还构建了鲍曼不动杆菌转座子突变库，筛选与KJ1371作用机制相关的功能基因。为了考察KJ1371的成药性，我们建立了鲍曼不动杆菌感染小鼠模型，结果表明KJ1371在模型小鼠体内具有增效多黏菌素的活性。更多深入的研究工作正在进行中。本项目阐明了新型芳亚胺基噻唑类化合物KJ1371增效多黏菌素的作用机制，找到可以增效多黏菌素抗鲍曼不动杆菌途径，为降低多黏菌素临床使用剂量和抗泛耐药鲍曼不动杆菌提供了新的思路。

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