Étude des mécanismes de déstabilisation du génome dans le vieillissement normal et pathologique

正常与病理现象中基因组不稳定的机械主义研究

基本信息

批准号：
RGPIN-2017-05504
负责人：
Bernier, Gilbert
金额：
$ 2.04万
依托单位：
Université de Montréal
依托单位国家：
加拿大
项目类别：
Discovery Grants Program - Individual
财政年份：
2020
资助国家：
加拿大
起止时间：
2020-01-01 至 2021-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://www.nserc-crsng.gc.ca/ase-oro/Details-Detailles_eng.asp?id=710733
关键词：
tude des canismes de stabilisation

项目摘要

Le vieillissement se caractérise par une réduction de la capacité régénératrice des organes, une perturbation du fonctionnement cellulaire et des altérations dans la structure de la chromatine. Le gène BMI1 code pour une protéine du « Polycomb group Repressive Complex 1 » (PRC1) qui agit comme un modulateur de la compaction des histones et un répresseur de la transcription via sont action mono-ubiquitine ligase à la lysine 119 de l'histone H2A (H2Aub). L'expression du gène BMI1 diminue lors de la sénescence réplicative et dans les tissues âgés, et l'inactivation de BMI1 induit la sénescence cellulaire. Nos travaux révèlent que les cellules humaines déficientes pour BMI1 présentent une perte de compaction de l'hétérochromatine constitutive (HTC), une réactivation de la transcription des séquences répétitives et une instabilité génomique. De plus, BMI1 est fortement enrichit à l'HTC et immuno-précipite avec les protéines architecturales de l'HTC. Objectifs à long terme à long terme, l'objectif de mon programme de recherche est de poursuivre la découverte des mécanismes moléculaires fondamentaux contrôlant le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec l'expression des gènes et la stabilité du génome en utilisant des modèles génétiques ainsi que des approches de bioinformatique, génomique et de biologie moléculaire. Ces connaissances seront intégrées à des applications biotechnologiques, incluant la modélisation du développement normal et pathologique du système nerveux humain in vitro à partir de la différenciation dirigée de cellules souches pluripotentes. Objectifs spécifiques (5ans) 1- étudier la fonction de BMI1 dans le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec la transcription, les télomères et la stabilité du génome. 2- étudier le lien entre la perte de compaction de la chromatine et le vieillissement cellulaire. Hypothèses 1-2 : BMI1 permet la transcription de certains gènes en empêchant la formation de structures G4 à leur promoteur. BMI1 favorise la stabilité génomique en inhibant la formation de structures G4 aux régions répétitives du génome et aux télomères. Hypothèse 3: La perte de l'HCT est suffisante pour induire le vieillissement cellulaire chez les mammifères. Incidence : Ces études nouvelles devraient nous permettre de comprendre comment la compaction de l'HCT par BMI1 promeut la stabilité génomique dans les cellules en division en prévenant la formation de structures G4 et les dommages à l'ADN, et comment la perte de l'HCT dans des cellules quiescentes comme les neurones peut induire un vieillissement cellulaire accéléré.

The BMI1 code is a symbol of the Polycomb group Repressive Complex 1 » (PRC1) Commemoration of the unmodified and dynamic environment that is uncommon, and the structure of the Latin American BMI1 code is uncommon, and the Polycomb group Repressive Complex 1 » (PRC1) Commemoration of the unmodified and dynamic environment in the United States, including the United States and Japan, and the United States, are the only way to implement the system of conducting作用，包括PolyComb组抑制复合物1»（PRC1）H2A（H2AUB）。 BMI1具有广泛的机构，BMI1具有广泛的机构，并且BMI1具有广泛的机构。 BMI1拥有广泛的机构，这些机构具有广泛的机构。 BMI1拥有广泛的机构，这些机构具有广泛的机构。 BMI1拥有广泛的机构，这些机构具有广泛的机构。 BMI1拥有广泛的机构，这些机构具有广泛的机构。 BMI1强化富集àl'htcet icmuno-précipiteavec les lesprotéines建筑de l'htc。 objectifsà长期主要是在主要在过去实施的压缩领域开发的计划中开发的程序，以及组织的模型化也很重要。人类的正常路线是体外，是该国二十二元的一部分，蜂窝织均散发出来。 objectifsspécifiques（5ANS） 1- BMI1有可能维持两国之间的平衡以及两国之间的平衡。 2-这是一种压实形式，可以补偿染色质Vieillissement蜂窝镜。假设1-2：BMI1有可能创建对G4启动子很重要的结构。 BMI1具有对G4很重要的BMI1结构的优势。假设3：HCT在居住在该国的人们的世界中拥有强大的存在。初期：BMI1是为了创建理解和开发系统的竞标，而G4的结构是以结构的形式建立的细胞结构的来源，包括ADN，包括ADN，以及细胞结构的细胞结构的评论，这些结构是细胞结构的来源。