Étude des mécanismes de déstabilisation du génome dans le vieillissement normal et pathologique

正常与病理现象中基因组不稳定的机械主义研究

基本信息

批准号：
RGPIN-2017-05504
负责人：
Bernier, Gilbert
金额：
$ 2.04万
依托单位：
Université de Montréal
依托单位国家：
加拿大
项目类别：
Discovery Grants Program - Individual
财政年份：
2019
资助国家：
加拿大
起止时间：
2019-01-01 至 2020-12-31
项目状态：
已结题

来源：
https://www.nserc-crsng.gc.ca/ase-oro/Details-Detailles_eng.asp?id=682335
关键词：
tude des canismes de stabilisation

项目摘要

Le vieillissement se caractérise par une réduction de la capacité régénératrice des organes, une perturbation du fonctionnement cellulaire et des altérations dans la structure de la chromatine. Le gène BMI1 code pour une protéine du « Polycomb group Repressive Complex 1 » (PRC1) qui agit comme un modulateur de la compaction des histones et un répresseur de la transcription via sont action mono-ubiquitine ligase à la lysine 119 de l'histone H2A (H2Aub). L'expression du gène BMI1 diminue lors de la sénescence réplicative et dans les tissues âgés, et l'inactivation de BMI1 induit la sénescence cellulaire. Nos travaux révèlent que les cellules humaines déficientes pour BMI1 présentent une perte de compaction de l'hétérochromatine constitutive (HTC), une réactivation de la transcription des séquences répétitives et une instabilité génomique. De plus, BMI1 est fortement enrichit à l'HTC et immuno-précipite avec les protéines architecturales de l'HTC.******Objectifs à long terme***à long terme, l'objectif de mon programme de recherche est de poursuivre la découverte des mécanismes moléculaires fondamentaux contrôlant le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec l'expression des gènes et la stabilité du génome en utilisant des modèles génétiques ainsi que des approches de bioinformatique, génomique et de biologie moléculaire. Ces connaissances seront intégrées à des applications biotechnologiques, incluant la modélisation du développement normal et pathologique du système nerveux humain in vitro à partir de la différenciation dirigée de cellules souches pluripotentes.***Objectifs spécifiques (5ans)***1- étudier la fonction de BMI1 dans le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec la transcription, les télomères et la stabilité du génome.***2- étudier le lien entre la perte de compaction de la chromatine et le vieillissement cellulaire.***Hypothèses 1-2 : BMI1 permet la transcription de certains gènes en empêchant la formation de structures G4 à leur promoteur. BMI1 favorise la stabilité génomique en inhibant la formation de structures G4 aux régions répétitives du génome et aux télomères.***Hypothèse 3: La perte de l'HCT est suffisante pour induire le vieillissement cellulaire chez les mammifères. ***Incidence : Ces études nouvelles devraient nous permettre de comprendre comment la compaction de l'HCT par BMI1 promeut la stabilité génomique dans les cellules en division en prévenant la formation de structures G4 et les dommages à l'ADN, et comment la perte de l'HCT dans des cellules quiescentes comme les neurones peut induire un vieillissement cellulaire accéléré.

观察器官功能的减少、细胞功能的扰动以及染色质结构的改变。组蛋白和通过 BMI1 的组蛋白 H2A (H2Aub) 赖氨酸 119 的单泛素连接酶抑制转录。另外，BMI1 是 HTC 的增强剂，但基因不稳定。 ******长期目标***长期目标是研究基因分子机制的研究计划，控制染色质压实和基因表达的维持等拉利用生物信息学、基因学和生物学分子方法的遗传模型来稳定基因组。细胞多能性差异的部分。***具体目标 (5ans)***1- BMI1 功能研究人员，负责转录和转录中染色质压缩、端粒和稳定性的研究基因组.***2- étudier le lien假设 1-2：BMI1 可以促进某些基因的转录，从而促进 G4 结构在基因组和基因组重复区域的形成。 télomères.***假设 3：La perte de l'HCT est suffisante pour induire le vieillissement cellulaire chez les mammifères。细胞分裂预防结构形成 G4 和 ADN 结构，并评论细胞静止时的 HCT 特性，使神经元在细胞加速过程中形成。