Étude des mécanismes de déstabilisation du génome dans le vieillissement normal et pathologique

正常与病理现象中基因组不稳定的机械主义研究

• 批准号: RGPIN-2017-05504
• 负责人: Bernier, Gilbert
• 金额: $ 2.04万
• 依托单位: Université de Montréal
• 依托单位国家: 加拿大
• 项目类别: Discovery Grants Program - Individual
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 加拿大
• 起止时间: 2019-01-01 至 2020-12-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://www.nserc-crsng.gc.ca/ase-oro/Details-Detailles_eng.asp?id=682335
• 关键词: tude; des; canismes; de; stabilisation; tude; des; canismes; de; stabilisation

Le vieillissement se caractérise par une réduction de la capacité régénératrice des organes, une perturbation du fonctionnement cellulaire et des altérations dans la structure de la chromatine. Le gène BMI1 code pour une protéine du « Polycomb group Repressive Complex 1 » (PRC1) qui agit comme un modulateur de la compaction des histones et un répresseur de la transcription via sont action mono-ubiquitine ligase à la lysine 119 de l'histone H2A (H2Aub). L'expression du gène BMI1 diminue lors de la sénescence réplicative et dans les tissues âgés, et l'inactivation de BMI1 induit la sénescence cellulaire. Nos travaux révèlent que les cellules humaines déficientes pour BMI1 présentent une perte de compaction de l'hétérochromatine constitutive (HTC), une réactivation de la transcription des séquences répétitives et une instabilité génomique. De plus, BMI1 est fortement enrichit à l'HTC et immuno-précipite avec les protéines architecturales de l'HTC.******Objectifs à long terme***à long terme, l'objectif de mon programme de recherche est de poursuivre la découverte des mécanismes moléculaires fondamentaux contrôlant le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec l'expression des gènes et la stabilité du génome en utilisant des modèles génétiques ainsi que des approches de bioinformatique, génomique et de biologie moléculaire. Ces connaissances seront intégrées à des applications biotechnologiques, incluant la modélisation du développement normal et pathologique du système nerveux humain in vitro à partir de la différenciation dirigée de cellules souches pluripotentes.***Objectifs spécifiques (5ans)***1- étudier la fonction de BMI1 dans le maintient de la compaction de la chromatine en lien avec la transcription, les télomères et la stabilité du génome.***2- étudier le lien entre la perte de compaction de la chromatine et le vieillissement cellulaire.***Hypothèses 1-2 : BMI1 permet la transcription de certains gènes en empêchant la formation de structures G4 à leur promoteur. BMI1 favorise la stabilité génomique en inhibant la formation de structures G4 aux régions répétitives du génome et aux télomères.***Hypothèse 3: La perte de l'HCT est suffisante pour induire le vieillissement cellulaire chez les mammifères. ***Incidence : Ces études nouvelles devraient nous permettre de comprendre comment la compaction de l'HCT par BMI1 promeut la stabilité génomique dans les cellules en division en prévenant la formation de structures G4 et les dommages à l'ADN, et comment la perte de l'HCT dans des cellules quiescentes comme les neurones peut induire un vieillissement cellulaire accéléré.

The BMI1 code is a symbol of the Polycomb group Repressive Complex 1 » (PRC1) Commemoration of the unmodified and dynamic environment that is uncommon, and the structure of the Latin American BMI1 code is uncommon, and the Polycomb group Repressive Complex 1 » (PRC1) Commemoration of the unmodified and dynamic environment in the United States, including the United States and Japan, and the United States, are the only way to implement the system of conducting作用，包括PolyComb组抑制复合物1»（PRC1）H2A（H2AUB）。 BMI1具有广泛的机构，BMI1具有广泛的机构，并且BMI1具有广泛的机构。 BMI1拥有广泛的机构，这些机构具有广泛的机构。 BMI1拥有广泛的机构，这些机构具有广泛的机构。 BMI1拥有广泛的机构，这些机构具有广泛的机构。 BMI1拥有广泛的机构，这些机构具有广泛的机构。 BMI1具有长期的术语，并且具有长期的术语，并且具有长期的术语，并且具有长期的术语，并且长期以来一直是该计划的主要因素，并且也是该计划发展的主要因素。该公司具有广泛的应用，包括使用该国存在的模式，目前正在体外，也是一种蒸馏和争议的一种形式。**** objectifs（5ANS）**** 1- BMI1 dans，主要是以染色体领域主要使用的水解形式。 BMI1的优点是很难创建一个难以实现的结构。 ***Incidence : Ces études nouvelles devraient nous permettre de comprendre comment la compaction de l'HCT par BMI1 promeut la stabilité génomique dans les cellules en division en prévenant la formation de structures G4 et les dommages à l'ADN, et comment la perte de l'HCT dans des cellules quiescentes comme les神经元Peut Induire un Vieillissement蜂蜜Accéléré。