Fiber Cell Membrane Organization-Role in Lens Architecture and Function

纤维细胞膜组织-在晶状体结构和功能中的作用

基本信息

  • 批准号:
    8975207
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 39.25万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-12-01 至 2019-11-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Transparency and accommodation are crucial determinants of image focusing by the ocular lens and depend upon precise hexagonal geometry, radial packing, mechanical properties and membrane organization of fiber cells. The broad goals of this research project are to identify and characterize plasma membrane cytoskeletal scaffolding proteins regulating fiber cell shape, adhesion, tensile properties, membrane organization, and to determine how dysregulation of membrane cytoskeletal scaffolding activity impacts these vital characteristics of lens. This proposal will investigate th coordinated and interdependent scaffolding function(s) of Periaxin (PRX) and its interacting proteins- Ankyrin-B (AnkB) and the dystrophin- glycoprotein complex (DGC) in differentiating and mature fiber cells in the context of lens function. Our recent observations show that PRX and AnkB not only co-immunoprecipitate in a reciprocal manner but also exhibit a close spatial overlap of distribution profile in fiber cells. Importantly, mice with PRX null or heterozygous for AnkB null mutations (AnkB-/+) revealed prominent and similar disruptions in fiber cell shape, alignment and membrane clustering of connexin-50, filensin, spectrin, NrCAM and WAVE-2. Moreover, in AnkB-/+ lenses, PRX failed to anchor to the plasma membrane and in a vice versa manner, AnkB levels were decreased in PRX null lenses. Significantly in these lenses, membrane organization of the DGC was dramatically impaired indicating a close interaction among PRX, AnkB and the DGC. Although both PRX null and AnkB-/+ mouse lenses remained largely transparent, lens stiffness was found to be significantly decreased. These multiple and significant preliminary observations prompted us to hypothesize that the fiber specific PDZ- domain protein PRX serves as a key scaffolding protein via direct interaction with AnkB and the DGC, to maintain fiber cell hexagonal shape, radial and compact alignment, membrane domain organization and mechanical properties, which are critical determinants of lens transparency and accommodation. To determine the functional importance of the coordinated and essential scaffolding role(s) played by the PRX-AnkB-DGC axis in lens tissue, we will pursue the following three specific aims: 1. Detailed in vitro characterization of the interdependent scaffolding activities of PRX, AnkB and the DGC in mouse lens fibers, 2. Detailed in vivo analysis of how absence of PRX, AnkB and impaired DGC activity affects lens optical quality, fiber cell shape, adhesion and the membrane skeletal network, using gene targeted mice, and 3. Determine the role(s) of PRX-AnkB-DGC axis in organization and regulation of lens fiber cell channel protein membrane domains and activity, and in maintenance of lens mechanical properties using gene targeted mice. The completion of these unstudied aspects of fiber cells is expected to provide novel and important insights into how membrane cytoskeletal scaffolding interactions regulate the unique structure-function attributes of ocular lens in the context of its optical properties an accommodation.
 描述(由申请人提供):透明度和调节是目镜图像聚焦的关键决定因素,取决于纤维细胞的精确六边形几何形状、径向堆积、机械性能和膜组织。表征调节纤维细胞形状、粘附、拉伸特性、膜组织的质膜细胞骨架支架蛋白,并确定膜细胞骨架支架活性的失调如何影响晶状体的这些重要特征。 Periaxin (PRX) 及其相互作用蛋白 - 锚蛋白 -B (AnkB) 和抗肌营养不良蛋白 - 糖蛋白复合物 (DGC) 在晶状体功能中分化和成熟纤维细胞中的协调和相互依赖的支架功能。显示 PRX 和 AnkB 不仅以相互方式共免疫沉淀,而且在纤维细胞中表现出紧密的空间重叠分布特征,重要的是,PRX 无效或无效的小鼠。杂合子 AnkB 无效突变 (AnkB-/+) 显示连接蛋白-50、filensin、血影蛋白、NrCAM 和 WAVE-2 的纤维细胞形状、排列和膜簇有显着且相似的破坏。此外,在 AnkB-/+ 晶状体中,PRX 未能做到这一点。锚定在质膜上,反之亦然,在 PRX 无效镜片中 AnkB 水平显着降低,DGC 的膜组织显着受损,表明它们之间存在密切的相互作用。 PRX、AnkB 和 DGC。尽管 PRX null 和 AnkB-/+ 小鼠晶状体基本上保持透明,但发现晶状体硬度显着降低,这些多重且重要的初步观察结果促使我们重新认识到纤维特异性 PDZ 结构域蛋白 PRX。通过与 AnkB 和 DGC 直接相互作用,充当关键的支架蛋白,以维持纤维细胞的六边形形状、径向和紧凑排列、膜域组织和机械性能,这些是晶状体透明度和调节功能的关键决定因素。为了认识到 PRX-AnkB-DGC 轴在晶状体组织中所发挥的协调和重要支架作用的重要性,我们将追求以下三个具体目标: 1. PRX、AnkB 和 PRX 相互依赖的支架活性的详细体外表征小鼠晶状体纤维中的 DGC,2. 详细体内分析 PRX、AnkB 的缺失和 DGC 活性受损如何影响晶状体光学质量、纤维细胞形状、粘附和膜骨架网络,使用3.使用基因靶向小鼠确定PRX-AnkB-DGC轴在晶状体纤维细胞通道蛋白膜结构域和活性的组织和调节中的作用,以及在维持晶状体机械特性中的作用。纤维细胞的这些未经研究的方面有望为膜细胞骨架支架相互作用如何在其光学特性和调节的背景下调节眼晶状体的独特结构功能属性提供新颖且重要的见解。

项目成果

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