Modulation of tau pathogenesis by high dietary fat, gender and ApoE isoform
高膳食脂肪、性别和 ApoE 异构体对 tau 蛋白发病机制的调节
基本信息
- 批准号:9036260
- 负责人:
- 金额:$ 18.9万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2016
- 资助国家:美国
- 起止时间:2016-08-15 至 2018-05-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:AccelerationAffectAgeAge of OnsetAgingAlzheimer&aposs DiseaseAlzheimer&aposs disease riskAmericanAmyloidAmyloid beta-ProteinAnimal ModelApolipoprotein EBindingCognitionCognitive deficitsDataDepositionDevelopmentDietDietary FatsDisease ProgressionEconomicsElderlyEnvironmentEnvironmental Risk FactorEpidemicEpidemiologyFYN geneFatty acid glycerol estersFemaleGenderGenesGeneticGenomicsGenotypeGonadal Steroid HormonesHigh Fat DietHumanInfusion proceduresInvestigationLate Onset Alzheimer DiseaseLinkMAPK8 geneMembrane MicrodomainsMethodsModelingMusNerve DegenerationNeuritesNeurofibrillary TanglesOmega-3 Fatty AcidsOutcomePathogenesisPathologyPathway interactionsPatientsPhosphoric Monoester HydrolasesPhosphotransferasesPhysical ExercisePlayPopulationProtein IsoformsProtein Phosphatase 2A Regulatory Subunit PR53ProteinsProto-Oncogene Proteins c-aktPublic HealthRegulationReportingResourcesRiskRisk FactorsRoleSenile PlaquesSeverity of illnessSiteSpecificitySynapsesTauopathiesTestingTransgenesTransgenic MiceTransgenic ModelTranslationsWestern WorldWorkabeta depositionaging populationapolipoprotein E-3apolipoprotein E-4drug testingfeedinggenetic risk factorgenome wide association studygood diethigh riskinhibitor/antagonistinsightinsulin signalingloss of functionmalemodel developmentmutantneuroimagingneuroinflammationnew therapeutic targetnovelpromoterpublic health relevanceresponsesaturated fatsextau Proteinstau aggregationtau expressiontau interactiontau-protein kinasetreatment centerwestern diet
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): Genes, environment and gender influence Alzheimer (AD) risk, but the development of models to investigate common risk factors like age, ApoE4, high fat and gender on tauopathy and their interaction is surprisingly limited. Tau, the main tangle protein, can be downstream of β-amyloid (Aβ), the main constituent of the neuritic plaque, but tau can accumulate independent of Aβ in response to other factors including neuroinflammation. High saturated fat Western diet is an AD risk factor that increases neuroinflammation and tau expression, independent of Aβ deposition. High saturated fat diet increases human ApoE4 risk and src/fyn kinase activation in lipid rafts upstream of JNK activation that is opposed by dietary n-3 fatty acids. In our preliminary data high fat increased src/fyn site pY307 PP2A inactivation, pJNK and ptau. Integrated genomic analysis of human ApoE4 data reveals increased FYN kinase at the center of an E4 network hub. Although E4 can modulate Aβ deposition, female E4 carriers have much higher risk, now confirmed in recent AD Neuroimaging Initiative (ADNI) data, that also finds that female E4 carriers have more CSF tau -irrespective of Aβ. This argues that E4/gender/tau interactions contribute to E4 gender risk. However, there are no tauopathy models currently available to test gender risk mechanisms or treatments and interactions involving E4 and tau. Introducing an ApoEKO background into a mutant tauopathy model increased the number of ptau positive neurites, suggesting loss of function of ApoE accelerates tauopathy. In Aim 1 we will cross the hutauTg mouse onto the ApoE KO background (EKO-TAU) to determine the impact on tau pathogenesis, influence of gender and gonadectomy to emulate loss of gonadal steroids with aging. In Aim 2 we cross human TR ApoE3 or ApoE4 into this EKO-TAU line, to generate the E3TAU and E4TAU model, creating resources for the exploration of understanding tau-ApoE isoform associations, independent of (or dependent on) Aβ. This aim will determine ApoE modulatory and interactive effects of gender and high fat on tau pathogenesis. Since our preliminary data support a role for saturated fat/src/fyn/PP2A/JNK and AKT/GSK3 pathway and gender effects, Aim 3 uses a pure tauopathy model to determine the effects of Western diet (17% fat) and gender and their interaction on tau pathogenesis, neuroinflammation, src/fyn, RACK1 and PP2Aand AKT/GSK3 regulation during aging and independent of Aβ. We will evaluate synaptic and cognitive deficits, changes in activity of tau kinases including fyn, neuroinflammation and our focus, the dysregulation of PP2A. Completion of these aims will have broad implications, including development of a novel model for ApoE-tau interactions, demonstrating isoform-differences in tau accumulation, kinase regulation and neuroinflammation and ApoE x gender- specificity for high fat induced tauopathy. The new models will permit testing novel therapeutics targeting ApoE dependent effects on tau. This is high impact because of compelling data that both AD and ApoE4 modulate PP2A activity-now linked to tauopathy and disease progression.
描述(由申请人提供):基因、环境和性别影响阿尔茨海默病 (AD) 风险,但用于研究 tau 蛋白病的常见风险因素(如年龄、ApoE4、高脂肪和性别)及其相互作用的模型的开发令人惊讶地有限。主要缠结蛋白,可以是神经炎斑块主要成分 β-淀粉样蛋白 (Aβ) 的下游,但 tau 可以独立于 Aβ 进行积累,以响应包括神经炎症在内的其他因素。饱和脂肪西方饮食是 AD 的一个危险因素,它会增加神经炎症和 tau 表达,与 Aβ 沉积无关。高饱和脂肪饮食会增加人类 ApoE4 风险和 JNK 激活上游的 src/fyn 激酶激活,而饮食 n-3 则相反。在我们的初步数据中,高脂肪增加了 src/fyn 位点 pY307 PP2A 失活,pJNK 和 ptau 人类 ApoE4 数据的综合基因组分析显示增加。 FYN 激酶位于 E4 网络枢纽中心 虽然 E4 可以调节 Aβ 沉积,但女性 E4 携带者的风险要高得多,这一点在最近的 AD 神经影像倡议 (ADNI) 数据中得到证实,这也发现女性 E4 携带者有更多的 CSF tau -这表明 E4/性别/tau 相互作用会导致 E4 性别风险。然而,目前没有可用于测试性别风险机制或涉及 E4 和 tau 的治疗和相互作用的模型。将 ApoEKO 背景引入突变 tau 病模型中会增加 ptau 阳性神经突的数量,这表明 ApoE 功能的丧失会加速 tau 病的发生。在目标 1 中,我们将 hutauTg 小鼠与 ApoE KO 背景 (EKO-TAU) 杂交,以确定在目标 2 中,我们研究了对 tau 蛋白发病机制的影响、性别和性腺切除术的影响,以模拟性腺类固醇随着衰老而丧失的情况。将人类 TR ApoE3 或 ApoE4 插入该 EKO-TAU 系中,生成 E3TAU 和 E4TAU 模型,为探索独立于(或依赖于)Aβ 的 tau-ApoE 同工型关联创造资源。这一目标将确定 ApoE 的调节和作用。性别和高脂肪对 tau 发病机制的交互影响,因为我们的初步数据支持饱和脂肪/src/fyn/PP2A/JNK 和的作用。 AKT/GSK3 通路和性别影响,Aim 3 使用纯 tau 病模型来确定西方饮食(17% 脂肪)和性别的影响及其对 tau 发病机制、神经炎症、src/fyn、RACK1 和 PP2A 以及 AKT/GSK3 调节期间的相互作用我们将评估突触和认知缺陷、tau 激酶活性的变化(包括 fyn)、神经炎症和我们的神经炎症。重点是,PP2A 的失调。完成这些目标将产生广泛的影响,包括开发 ApoE-tau 相互作用的新模型,证明 tau 积累、激酶调节和神经炎症的异构体差异,以及高脂肪诱导的 ApoE x 性别特异性。新模型将允许测试针对 tau 的 ApoE 依赖性效应的新疗法,这是因为 AD 和 ApoE4 调节的令人信服的数据。 PP2A 活性——现在与 tau 蛋白病和疾病进展相关。
项目成果
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