Chronic Intermittent Ethanol and Kv4.2 Channels

慢性间歇性乙醇和 Kv4.2 通道

基本信息

  • 批准号:
    8888766
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 33.64万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2015
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2015-05-01 至 2020-04-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

 DESCRIPTION (provided by applicant): Heavy alcohol consumption is associated with hippocampal dysfunction. Evidence suggests that hippocampal-dependent cognitive impairments in alcoholics are a contributing factor in high relapse rates and poor treatment outcomes. Chronic alcohol exposure remodels glutamatergic synapses, and these structural and functional neuroadaptations have been implicated in learning and memory deficits. However, there is a substantial gap in our knowledge about the neural mechanisms that underlie alcohol-associated cognitive decline. In CA1 pyramidal neurons of the hippocampus, voltage-dependent potassium (Kv) channels comprised of Kv4.2 a subunits are enriched in distal dendrites and underlie the subthreshold transient A-type K+ current (ISA). Kv4.2 channels function to critically regulate neuronal signaling by modulating synaptic integration and plasticit. Previous work has shown that surface expression of Kv4.2 is promoted through interaction with a group of proteins called K+ channel interacting proteins (KChIPs). Emerging evidence suggests that there is a functional coupling between Kv4.2 channels and NMDA receptors that may be critical for plasticity and is regulated by KChIP3. Our preliminary data demonstrate that chronic ethanol treatment of organotypic hippocampal slice cultures reduces Kv4.2 channel function and surface expression and enhances Ca2+ transients evoked by back-propagating action potentials (bAPs) in distal apical dendrites of CA1 pyramidal neurons. In addition, chronic ethanol significantly reduced KChIP3 expression and increased NMDA receptor expression. In adult rats, chronic intermittent ethanol (CIE) exposure down-regulates Kv4.2 channel expression and impairs performance on hippocampal-dependent tasks. Thus, our preliminary data have identified Kv4.2 channels and KChIP3 as promising molecular targets that underlie aberrant signal processing in CA1 pyramidal neurons in following chronic alcohol exposure. We have designed a comprehensive yet focused set of studies to test the overarching hypothesis of this proposal that the reduction in Kv4.2 channel function and up-regulation of NMDA receptors by chronic ethanol exposure contributes to enhanced bAP signaling, aberrant plasticity and hippocampal dysfunction. The proposed studies involve a multifaceted approach that involves biochemistry, slice electrophysiology, multielectrode recording, optogenetics, and viral vector technologies to test the following hypotheses: Aim 1) Test the hypothesis that CIE bidirectionally alters expression of Kv4.2 channels and NMDA receptors in the hippocampus through modulation of KChIP3; Aim 2) Test the hypothesis that CIE reduces expression and function of Kv4.2 channels and alters spike timing- dependent synaptic plasticity in the acute slice preparation; and Aim 3) Determine whether CIE alters the cognitive function of the hippocampus and induces aberrant hippocampal plasticity in vivo. These studies will advance our knowledge of the neural mechanisms contributing to ethanol-associated impairments in synaptic plasticity and cognitive function and identify novel therapeutic targets for more effective treatment of alcoholism and alcohol-related problems.
 描述(由申请人提供):大量饮酒与海马功能障碍有关,有证据表明,酗酒者的海马依赖性认知障碍是高复发率和不良治疗结果的一个因素,慢性酒精暴露会重塑谷氨酸能突触,并且这些结构和功能障碍。功能性神经适应与学习和记忆缺陷有关,然而,我们对 CA1 中与酒精相关的认知能力下降的神经机制的了解还存在很大差距。在海马锥体神经元中,由 Kv4.2 a 亚基组成的电压依赖性钾 (Kv) 通道在远端树突中富集,是阈下瞬态 A 型 K+ 电流 (ISA) 的基础,可发挥关键调节神经元信号传导的作用。通过调节突触整合和可塑性,Kv4.2 的表面表达是通过与一组称为 K+ 通道相互作用蛋白的蛋白质相互作用来促进的。 (KChIPs)。新出现的证据表明,Kv4.2 通道和 NMDA 受体之间存在功能耦合,这可能对可塑性至关重要,并且受 KChIP3 调节。我们的初步数据表明,器官型海马切片培养物的长期乙醇处理会降低 Kv4.2。通道功能和表面表达,并增强 CA1 远端顶端树突反向传播动作电位 (bAP) 引起的 Ca2+ 瞬变此外,慢性乙醇显着降低成年大鼠的 KChIP3 表达并增加 NMDA 受体表达,慢性间歇性乙醇 (CIE) 暴露会下调 Kv4.2 通道表达并损害海马依赖性任务的表现。数据已确定 Kv4.2 通道和 KChIP3 是有希望的分子靶标,它们是慢性酒精暴露后 CA1 锥体神经元异常信号处理的基础。为了测试该提案的总体假设,即慢性乙醇暴露导致 Kv4.2 通道功能的减少和 NMDA 受体的上调有助于增强 bAP 信号传导、异常可塑性和海马功能障碍。拟议的研究涉及涉及生物化学的多方面方法。 、切片电生理学、多电极记录、光遗传学和病毒载体技术来检验以下假设: 目的 1) 检验 CIE 双向改变表达的假设通过 KChIP3 调节海马中的 Kv4.2 通道和 NMDA 受体;目标 2) 测试 Kv4.2 通道的 CIE 表达和功能并改变急性切片制备中的尖峰时间依赖性突触可塑性的假设;目标 3) 确定CIE 是否会改变海马体的认知功能并诱导体内海马体可塑性异常。这些研究将增进我们对神经影响机制的了解。乙醇相关的突触可塑性和认知功能损伤,并确定治疗新靶标,以更有效地治疗酒精中毒和酒精相关问题。

项目成果

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