成人及儿童急性淋巴细胞白血病的基因组转录组生物信息学分析方法建立及数据分析

Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a major malignancy in children and accounts for of adult acute leukemia. ALL results from clonal proliferation of lymphoid stem/progenitor cells of either B- or T-lineages (B-ALL or T-ALL)，with B-ALL constituting 80% of ALL cases. The long-term survival is achievable with chemotherapy in over 80% of pediatric ALL. However, the treatment of adult ALL is still an unmet challenge since the long-term survival rate is 20-40%. Individualized treatment strategies through risk-stratification must be incorporated to further improve the therapeutic efficacy. Through the genome and transcriptome screening, find ALL related genes and signal pathways, may provide an important basic pathogenesis for ALL patients. This will benefit to target drug development and prognostic stratification of patients. In this study, genome and transcriptome of adult and pediatric ALL patients will be measured with next-generation sequencing technology. Then we will establish a complete set of genomic and bioinformatics analysis platform for data analysis. Via comparative analysis of adult and pediatric ALL genome and transcriptome sequencing data, firstly, we will investigate the difference prognosis of adults and children with acute lymphoblastic leukemia. Secondly, we will try to understand the differences of ALL patients with low, medium and high-risk in the genome and transcriptome level. Lastly, we will try to explore the treatment of acute lymphoblastic leukemia prognosis, gene mutation and gene expression relationships. The ultimate goal of this study is to help the development of clinical and prognostic stratification of targeted drugs, and improve the adults and children of long-term survival in patients with ALL.

急性淋巴细胞白血病（ALL）是B系或T系淋巴细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤性疾病。ALL是儿童主要的恶性肿瘤，在成人中占急性白血病的20%。目前，约80%的儿童能够获得长期生存，但是成人ALL的预后一直较差。因此，通过生物信息学分析，确立成人ALL预后不良的分子机制以及依据ALL不同的生物特征制定相应的治疗方案，具有重要意义。本研究拟以成人和儿童ALL患者的第二代测序数据为分析基础，建立起一套完整的基因组和转录组变异的生物信息分析平台。首先对比分析成人和儿童ALL基因组和转录组测序数据，研究成人和儿童急性淋巴细胞白血病的差异。其次，深入了解成人和儿童低、中和高危ALL患者在基因组和转录组上的差异。最后，探索急性淋巴细胞白血病的预后治疗、分型等和基因突变、基因表达之间的关系。从而为临床的预后分层和靶向药物的开发提供依据，最终目的为改善成人和儿童ALL患者的长期生存。

项目的背景：.急性淋巴细胞白血病（ALL）是一类异质性血液疾病，来源于不同恶性克隆的各亚型存在显著不同的生物学特征及预后因素，临床疗效差别甚远。近10多年来，儿童ALL的治疗预后已有明显改善，完全缓解(CR)率和5年无复发生存率已分别达95％和70-80％。而成人ALL的疗效虽有一定改善，但远不及儿童，尤其在长期生存方面，始终维持在35%左右。因此对比分析儿童和成人急性淋巴细胞白血病基因组和转录组数据，将有助于了解急性淋巴细胞白血病发病的分子机制，提高急性淋巴细胞白血病（特别是成人）的治疗效果。.主要研究内容：.研究内容为：1）ALL中癌变细胞与正常组织细胞在基因突变、基因表达等方面的差异；2）对比分析儿童和成人之间的基因组和转录组的差异，找出ALL在儿童和成人之间共同和差异机制；3）研究急性淋巴细胞白血病的预后治疗、分型等和基因突变、基因表达之间的关系。.重要结果：.为进一步理解急性B淋巴细胞白血病的分子发病机理，寻找成人和儿童患者预后差异的分子机制，联合课题组在国际上第一次全面、系统地应用全外显子组、全基因组和全转录组测序方法，结合全基因组拷贝数变异和分子及细胞遗传学方法，对92例成人和111例儿童B-ALL进行了基因组的全景式分析。该研究不仅证实了已知的B-ALL主要遗传学异常，而且发现了此前未报道的105个重现性基因序列突变，29个融合基因。对基因表达谱的生物信息学发掘将所有B-ALL患者分成八组，每一组均对应于特异的致病融合基因或其他遗传学异常，并与免疫表型有较好的相关性。通过细致的功能研究，证明MEF2D和ZNF384相关的融合基因可以阻断早期B淋巴细胞的分化，ZNF384融合基因还可在小鼠模型诱导急性白血病。联合研究组首次揭示DUX4高表达与ERG基因缺失有共存现象。此外，该研究还发现成人较之儿童B-ALL不仅预后不佳的融合基因阳性比率更高而预后良好的分子标志明显为少，且基因序列突变数显著为多，尤以表观遗传修饰基因和B细胞分化相关基因的突变为显，可能是导致成人和儿童B-ALL临床预后差异的重要机制.关键数据及其科学意义：.这一研究成果全面揭示了B-ALL的发病机理，完善了现有的B-ALL分子诊断分型和预后体系，并提示了针对B-ALL各个组别特异调节通路异常的干预策略。

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