Mechanisms of Bax Activation

Bax 激活机制

基本信息

批准号：
8002737
负责人：
Xu Luo
金额：
$ 10.14万
依托单位：
UNIVERSITY OF NEBRASKA MEDICAL CENTER
依托单位国家：
美国
项目类别：
财政年份：
2010
资助国家：
美国
起止时间：
2010-01-20 至 2010-12-31
项目状态：
已结题

项目摘要

Apoptosis, or programmed cell death, is a biochemical pathway critical to normal development and tissue homeostasis in multi-cellular organisms. Aberrant suppression of apoptosis is a requisite contributor to human cancer. The long-term objective of this application is to elucidate the intracellular pathways and the molecular mechanisms that lead to apoptosis. The Bcl-2 family proteins are major regulators of apoptosis. Genetic and biochemical studies establish that two of the Bcl-2 family proteins, Bax and Bak, are requisite mediators of the mitochondria-dependent apoptotic pathway. In order to initiate apoptosis, Bax needs to undergo an activation process, which involves its mitochondrial translocation, the formation of Bax homo- oligomers, and the subsequent damage of mitochondria, a hallmark of apoptosis. The mechanisms of this activation process remain poorly understood. Using techniques of biochemistry and molecular biology, this proposal aims at determining the molecular mechanisms of Bax activation during apoptosis. In Aim 1, we will determine the mechanism of mitochondrial translocation of Bax. The role of mitochondrial targeting sequence(s), conformational changes, and dimeric states of Bax in its mitochondrial translocation will be examined. In Aim 2, the helices and amino acid residues critical for the oligomerization of Bax will be defined. Mutational study and biochemical assays will be used to examine the role of homo-oliomerization in the apoptotic activity of Bax. In Aim 3, we will determine the mechanism of Bax activation by upstream activators. In addition, loss-of-functionstudies using siRNA will be combined with in vitro studies to examine the role of other Bcl-2 family proteins in the activation of Bax during apoptosis. These studies will determine the molecular mechanisms of Bax activation and will help elucidate the pathways that lead to apoptosis. Upon a successful completion, this proposal will not only provide basic knowledge on the regulation of apoptosis, but may also provide new insights on the design of therapeutic agents against cancer.

细胞凋亡或程序性细胞死亡是对正常发育和组织至关重要的生化途径多细胞生物体内的稳态。细胞凋亡的异常抑制是细胞凋亡的必要因素人类癌症。该应用的长期目标是阐明细胞内途径和导致细胞凋亡的分子机制。 Bcl-2 家族蛋白是细胞凋亡的主要调节因子。遗传和生化研究表明，Bcl-2 家族蛋白中的两种蛋白 Bax 和 Bak 是必需的线粒体依赖性细胞凋亡途径的介质。为了启动细胞凋亡，Bax 需要经历一个激活过程，涉及线粒体易位、Bax 同源蛋白的形成寡聚体，以及随后的线粒体损伤，这是细胞凋亡的标志。这其中的机制激活过程仍然知之甚少。利用生物化学和分子生物学技术，该提案旨在确定细胞凋亡过程中 Bax 激活的分子机制。在目标 1 中，我们将确定 Bax 线粒体易位的机制。线粒体靶向的作用 Bax 在线粒体易位中的序列、构象变化和二聚体状态将是检查了。在目标 2 中，对 Bax 寡聚化至关重要的螺旋和氨基酸残基将是定义的。突变研究和生化测定将用于检查同寡聚化在 Bax 的凋亡活性。在目标3中，我们将确定上游激活Bax的机制激活剂。此外，使用 siRNA 的功能丧失研究将与体外研究相结合，以检查其他 Bcl-2 家族蛋白在细胞凋亡过程中 Bax 激活中的作用。这些研究将决定 Bax 激活的分子机制将有助于阐明导致细胞凋亡的途径。成功完成后，该提案不仅将提供监管方面的基本知识细胞凋亡，但也可能为癌症治疗药物的设计提供新的见解。

项目成果

期刊论文数量（3）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Perturbation of the Bcl-2 network and an induced Noxa/Bcl-xL interaction trigger mitochondrial dysfunction after DNA damage.

Bcl-2 网络的扰动和诱导的 Noxa/Bcl-xL 相互作用会在 DNA 损伤后触发线粒体功能障碍。

DOI：
发表时间：
2010-05-14
期刊：
影响因子：
0
作者：
Lopez, Hernando;Zhang, Liqiang;George, Nicholas M;Liu, Xiaoqiong;Pang, Xiaming;Evans, Jacquelynn J D;Targy, Natalie M;Luo, Xu
通讯作者：
Luo, Xu

Selective involvement of BH3-only proteins and differential targets of Noxa in diverse apoptotic pathways.

仅 BH3 蛋白和 Noxa 不同靶点选择性参与多种细胞凋亡途径。