Hypoglycemia and alpha cell regulation

低血糖和α细胞调节

基本信息

  • 批准号:
    7922789
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 21.88万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-09-30 至 2010-09-29
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

Project Summary/Abstract Understanding the interplay between pancreatic ¿- and ¿-cells that exerts local control on glucagon secretion is the focus of this application. Blood glucose levels are controlled primarily by two hormones, insulin, which governs tissue uptake and utilization of glucose and inhibits glucose production by the liver, and glucagon, which counteracts the inhibitory action of insulin on hepatic glucose production. Diabetes is a bi-hormonal disorder and impaired ¿-cell function, in the context of insulin deficiency or insulin resistance, contributes to the hyperglycemia that is the hallmark of the disease. In type 1 diabetes, the major clinical consequence of defective glucagon secretion is insulin-induced hypoglycemia and fear of hypoglycemia is the main limitation to achieving good glycemic control and thus preventing the secondary complications of hyperglycemia. Considerable clinical evidence shows that elevated glucagon, secondary to altered ¿-cell function, contributes to postprandial hyperglycemia in type 2 diabetes. Glucagon secretion can be suppressed by ¿-cell secretory products and paracrine control of ¿-cell function, the intra-islet insulin hypothesis, is well documented. Using a high-to-low glucose switch-off protocol we have shown that Zn2+, co-secreted with insulin, can suppress glucagon secretion during hypoglycemia and we have hypothesized that KATP channels that modulate Ca2+ signaling may be a target for Zn2+. Hyperglycemia can also suppress ¿-cell secretion potentially via a KATP channel dependent action on Ca2+ signaling. Amino acids are known to stimulate glucagon secretion via both metabolic and electrogenic effects, but the interplay between glucose and physiologic levels of amino acids is not well understood and the identity of amino acid transporters in ¿-cells is rudimentary. Glucagon secretion is potently stimulated by epinephrine and norepinephrine, but the relative importance of local control of ¿-cell function vs their response(s) to hypothalamic and other CNS inputs remains controversial. Our specific aims are to: Specific Aim #1. Specific Aim #2. Specific Aim #3. Specific Aim #4. Evaluate the role of KATP channels in the suppression of glucagon secretion by Zn2+. Determine the relative importance of ¿-cell secretory products, insulin, Zn2+, GABA and ATP, in the suppression of glucagon release. Determine the mechanism of amino acid stimulation of glucagon release from wild-type and Sur1KO islets and identify the ¿-cell transporters and/or pathways involved. Evaluate the relative importance of local vs CNS control of ¿-cell function using mice with targeted deletion of ¿-cell KATP channels.
项目概要/摘要 了解胰腺之间的相互作用 ¿ - 和 -对胰高血糖素分泌进行局部控制的细胞 血糖水平主要由胰岛素这两种激素控制。 控制组织对葡萄糖的吸收和利用,并抑制肝脏和胰高血糖素产生葡萄糖, 它抵消胰岛素对肝脏葡萄糖产生的抑制作用,是一种双激素。 紊乱和受损 ¿ - 在胰岛素缺乏或胰岛素抵抗的情况下,细胞功能有助于 高血糖是该疾病的标志,也是 1 型糖尿病的主要临床后果。 胰高血糖素分泌缺陷是胰岛素引起的低血糖,而对低血糖的恐惧是主要限制因素 实现良好的血糖控制,从而预防高血糖的继发并发症。 大量临床证据表明,胰高血糖素升高继发于 ¿ -细胞功能,贡献 2 型糖尿病的餐后高血糖可通过 ¿ 来抑制。 - 细胞分泌 产品和旁分泌控制 ¿ -细胞功能,即胰岛内胰岛素假说,已得到充分记录。 高至低葡萄糖关闭方案 我们已经证明,与胰岛素共同分泌的 Zn2+ 可以抑制 低血糖期间胰高血糖素的分泌,我们已经捕获了调节 Ca2+ 的 KATP 通道 信号传导可能是 Zn2+ 的目标,高血糖也可以抑制 ¿ -细胞可能通过 KATP 进行分泌 已知氨基酸对 Ca2+ 信号传导的通道依赖性作用可通过这两种途径刺激胰高血糖素分泌。 代谢和生电效应,但葡萄糖和氨基酸生理水平之间的相互作用是 尚不清楚 ¿ 中氨基酸转运蛋白的身份-细胞的胰高血糖素分泌是初级的。 肾上腺素和去甲肾上腺素强烈刺激,但局部控制的相对重要性 ¿ -细胞 功能与它们对下丘脑和其他中枢神经系统输入的反应仍然存在争议。 是: 具体目标#1。 具体目标#2。 具体目标#3。 具体目标#4。 评估 KATP 通道在 Zn2+ 抑制胰高血糖素分泌中的作用。 确定 ¿ 的相对重要性-细胞分泌产物、胰岛素、Zn2+、GABA 和 ATP,抑制胰高血糖素释放。 确定氨基酸刺激野生型胰高血糖素释放的机制 和 Sur1KO 胰岛并识别 ¿ -涉及的细胞转运蛋白和/或途径。 评估局部与中枢神经系统控制 ¿ 的相对重要性-使用小鼠的细胞功能 有针对性地删除 ¿ -细胞KATP通道。

项目成果

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