Biochemical analyses of muscleblind complexes in myotonic dystrophy

强直性肌营养不良肌盲复合体的生化分析

基本信息

  • 批准号:
    7869533
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 17.62万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2007
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2007-02-01 至 2012-08-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): The broad objective of this project is to analyze at the molecular level the regulatory mechanisms of altered RNA splicing that are controlled by the formation of pathological MBNL1 mega-complexes in myotonic dystrophy 1 (DM1) patient cells. The genetic defect in DM1 results in the production of mutant RNAs encoding expanded CUG tracts. Abnormally expanded CUG tracts have been shown to form aberrant mega-complexes that contain the alternative splice factor, MBNL1, within the nucleus. Several lines of evidence implicate the formation of these high molecular weight complexes in altered splicing of a subset of physiologically important RNAs and in the subsequent development of DM1 pathology in vivo. To determine the mechanism whereby formation of the MBNL1 mega-complexes alters the splice code in DM1 we propose to purify both normal MBNL1 complexes and the aberrant MBNL1 mega-complexes that develop in DM1 myoblasts. In complementary experiments the role of these complexes in dictating RNA splice site choice will be defined. The Aims of this application are: 1. Purification and functional characterization of normal MBNL1 complexes in spliceosome assembly and RNA catalysis. 2. Purification of MBNL1 mega-complexes from DM1 myoblasts and definition of the mechanics of mega-complex formation in vivo. 3. Elucidation of the mechanisms by which formation of MBNL1 mega-complexes alters the splice code in DM1 myoblasts.
描述(由申请人提供):该项目的总体目标是在分子水平上分析 RNA 剪接改变的调节机制,这些剪接是由强直性肌营养不良 1 (DM1) 患者细胞中病理性 MBNL1 巨型复合物的形成所控制的。 DM1 的遗传缺陷导致编码扩展 CUG 束的突变 RNA 的产生。异常扩张的 CUG 束已被证明会形成异常的巨型复合物,其中在细胞核内含有替代剪接因子 MBNL1。多项证据表明,这些高分子量复合物的形成与生理上重要的 RNA 子集的剪接改变以及体内 DM1 病理学的后续发展有关。为了确定 MBNL1 巨型复合物的形成改变 DM1 中剪接代码的机制,我们建议纯化正常 MBNL1 复合物和 DM1 成肌细胞中发育的异常 MBNL1 巨型复合物。在补充实验中,将确定这些复合物在决定 RNA 剪接位点选择中的作用。本申请的目的是: 1. 正常 MBNL1 复合物在剪接体组装和 RNA 催化中的纯化和功能表征。 2.从DM1成肌细胞中纯化MBNL1巨型复合物并定义体内巨型复合物形成的机制。 3. 阐明MBNL1巨型复合物的形成改变DM1成肌细胞中剪接密码的机制。

项目成果

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