Dual-Mechanism Allosteric Inhibitors of ERK Signaling

ERK 信号双机制变构抑制剂

基本信息

  • 批准号:
    10614057
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 52.74万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-05-01 至 2027-04-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

SUMMARY There are currently no FDA-approved drugs available targeting the ERK pathway in which RAS mutations drive ERK activity. The long-term goal is to help develop therapeutically useful ERK inhibitors for the clinical treatment of malignancies. The overall objectives in this application are to (i) characterize the chemical and allosteric mechanism and develop a novel class of covalent ERK inhibitors, (ii) elucidate the molecular mechanism(s) by which they induce anti-proliferative activity in combination with FDA-approved drugs vertically targeting the ERK pathway and (iii) determine the in vivo anti-tumor efficacy of combination treatments using patient-derived organoid and tumor models. The central hypothesis is that combination therapy using covalent, allosteric inhibitors of ERK can be developed to possess suitable potency to induce apoptotic cell death and promote tumor regression in patient-derived tumor models predictive of clinical efficacy. The project's rationale is that developing a new chemical strategy to inhibit ERK and determination of its preclinical therapeutic efficacy and associated mechanisms is likely to offer a robust scientific framework for developing new cancer therapeutic approaches. Testing the central hypothesis occurs by pursuing two specific aims: 1) The design and elucidation of the mechanism of ERK recruitment site inhibitors and 2) investigating covalent ERK inhibitors in patient-derived CRC Tumor Models. The first aim is to optimize a new class of covalent allosteric ERK inhibitors and delineate allosteric binding and inhibition mechanisms to identify highly specific leads. The second aim delineates ERK inhibition's mechanisms and consequences by leads in RAS- and RAF- transformed patient-derived models and identifies agents that, combined with FDA-approved drugs targeting the ERK pathway, induce tumor regression. In the applicant's opinion, the research proposed in this application is innovative because it focuses on developing leads from a new class of ERK inhibitor compounds that covalently target a site of protein binding on ERK. These compounds will exhibit improved pharmacodynamics and block compensatory feedback signals from ERK signaling and induce durable ERK inhibition to promote robust cytotoxic anti- cancer effects. The proposed research is significant because it is expected to provide substantial scientific justification for the continued development and future clinical trials of novel ERK inhibitor therapies. Ultimately, such knowledge can offer new opportunities for the development of innovative therapies to treat cancer.
概括 目前尚无 FDA 批准的针对 ERK 通路的药物,其中 RAS 突变驱动 ERK 活性。长期目标是帮助开发具有治疗作用的 ERK 抑制剂用于临床治疗恶性肿瘤。该应用程序的总体目标是 (i) 表征化学和变构机制并开发一类新型共价化合物 ERK 抑制剂,(ii) 阐明它们诱导抗增殖的分子机制 与 FDA 批准的垂直靶向 ERK 通路的药物相结合的活性和 (iii) 使用源自患者的类器官确定联合治疗的体内抗肿瘤功效 和肿瘤模型。中心假设是使用共价、变构的联合疗法 可以开发 ERK 抑制剂以具有诱导细胞凋亡的适当效力 并促进预测临床疗效的患者来源肿瘤模型中的肿瘤消退。这 该项目的基本原理是开发一种新的化学策略来抑制 ERK 并测定 其临床前治疗功效和相关机制可能提供强有力的科学依据 开发新的癌症治疗方法的框架。检验中心假设 通过追求两个特定目标而发生:1)ERK 机制的设计和阐明 招募位点抑制剂和 2) 研究患者源性 CRC 中的共价 ERK 抑制剂 肿瘤模型。第一个目标是优化一类新型共价变构 ERK 抑制剂和 描绘变构结合和抑制机制,以识别高度特异性的先导化合物。第二个 目的通过 RAS- 和 RAF- 中的先导描述 ERK 抑制的机制和后果 转变了源自患者的模型并确定了与 FDA 批准的药物相结合的药物 靶向 ERK 通路的药物可诱导肿瘤消退。申请人认为, 本申请中提出的研究具有创新性,因为它侧重于开发来自 一类新型 ERK 抑制剂化合物,共价靶向 ERK 上的蛋白质结合位点。 这些化合物将表现出改善的药效并阻断补偿反馈 来自 ERK 信号传导的信号并诱导持久的 ERK 抑制,以促进强大的细胞毒性抗 癌症影响。拟议的研究意义重大,因为预计它将提供大量信息 新型 ERK 抑制剂的持续开发和未来临床试验的科学依据 疗法。最终,这些知识可以为发展提供新的机会 治疗癌症的创新疗法。

项目成果

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