Branched chain amino acids in heart failure

支链氨基酸在心力衰竭中的作用

• 批准号: 10599927
• 负责人: Zoltan P Arany
• 金额: $ 58.31万
• 依托单位: UNIVERSITY OF PENNSYLVANIA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-06-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10599927
• 关键词: ACTA1 gene; Address; Branched-Chain Amino Acids; Cardiac; Catabolism; Cause of Death; Cell Culture Techniques; Cells; Complex; Consumption; Coronary; Data; Development; Disease; Electrophysiology (science); Evaluation; Genes; Genetic; Health; Heart; Heart Injuries; Heart failure; Hospitalization; Human; In Situ; Injury; Intervention; Investigation; Ischemia; Left Ventricular Ejection Fraction; Light; LoxP-flanked allele; Malignant Neoplasms; Maps; Measures; Mediating; Metabolic; Metabolism; Modeling; Mus; Muscle; Myocardium; Pathway interactions; Patients; Phosphotransferases; Plasma; Play; Role; Secondary to; Skeletal Muscle; Slice; Testing; Therapeutic; Tissues; Tracer; Whole Organism; Work; adverse outcome; experimental study; genetic manipulation; heart function; hemodynamics; improved; model organism; mortality; mouse model; novel; novel therapeutics; oxidation; pharmacologic; preservation; response

SUMMARY  Heart failure (HF) is a leading cause of death worldwide, and the leading cause of hospital admissions in patients  over 65 in the US. The five-­year mortality rate for patients with HF remains ~50%. Neurohormonal blockade has  been the mainstay of HF management for decades, but the limits of its benefits have likely been reached. Novel  therapies,  addressing  novel  pathways,  are  direly  needed.  Mounting  evidence  indicates  that  the  failing  heart  is  an  “engine out  of  fuel”  that  fails  to use fuel  appropriately to  satisfy  its  metabolic  demands.  Understanding  how  the heart handles various fuels during health and disease, and finding ways to modulate these pathways, thus  holds  great  promise  as  novel  therapies,  orthologous  to  current  neurohormonal  blockade.  We  focus  here  on  branched chain amino acids (BCAAs). Plasma BCAA levels have been noted for decades to be elevated in heart  failure, and often to predict adverse outcomes. The expression of BCAA catabolic genes is the most significantly  suppressed signature in human failing hearts. Despite these observations, however, the role of BCAAs in heart  failure  remains  poorly  understood,  and  the  therapeutic  opportunities  consequently  remain  ill-­defined.  For  example, the extent to which BCAA consumption by the heart is required for normal or injured cardiac function  is unknown. Similarly unknown is the role of BCAA catabolism in other tissues, in particular the skeletal muscle,  which  we  have  shown  carries  out  the  lion’s  share  of  BCAA  catabolism  in  the  whole  organism.  Finally,  comprehensive  quantification  of  BCAA  (and  other  metabolite)  consumption  in  human  hearts,  in  situ,  in  both  failing  and  nonfailing  conditions,  has  never  been  done.  To  address  these  questions,  we  will  use  here  novel  genetic  murine  models;;  murine  models  of  various  types  of  heart  failure;;  and  investigations  with  human  cells,  tissue, and plasma, to investigate in depth the role of BCAAs in heart failure. These highly focused studies will  elucidate the role of BCAA catabolism in cardiac function, with a strong focus on human studies.

概括 心力衰竭 (HF) 是全球死亡的主要原因，也是患者入院的主要原因 美国 65 岁以上的心衰患者的五年死亡率仍约为 50%。 几十年来，它一直是心力衰竭管理的支柱，但它的好处可能已经达到了极限。 越来越多的证据表明，迫切需要针对新途径的治疗。 无法适当使用燃料来满足其新陈代谢需求的“燃料耗尽的发动机”。 心脏在健康和疾病期间处理各种燃料，并找到调节这些路径的方法，因此 作为与当前神经激素阻断同源的新型疗法，前景广阔。 几十年来，人们注意到心脏中的支链氨基酸 (BCAA) 水平升高。 BCAA 分解代谢基因的表达最为显着。 然而，尽管有这些观察，支链氨基酸在心脏中的作用仍然受到抑制。 对失败的了解仍然很少，因此治疗机会仍然不明确。 例如，正常或受损的心脏功能需要心脏消耗 BCAA 的程度 同样未知的是 BCAA 分解代谢在其他组织中的作用，特别是骨骼肌， 我们已经证明，它在整个有机体中进行了大部分的 BCAA 分解代谢。 全面量化人类心脏中支链氨基酸（和其他代谢物）消耗的原位、 失败和非失败条件，从未做过。为了解决这些问题，我们将在这里使用新颖的 遗传小鼠模型；；各种类型心力衰竭的小鼠模型；以及人类细胞的研究， 组织和血浆，深入研究支链氨基酸在心力衰竭中的作用。这些高度集中的研究将。 阐明支链氨基酸分解代谢在心脏功能中的作用，重点关注人体研究。

项目成果

The newborn heart GLAdly benefits from maternal milk.

新生儿心脏很高兴地受益于母乳。

• 发表时间: 2023-10
• 作者: Bowman, Caitlyn E;Arany, Zoltan
• 通讯作者: Arany, Zoltan

Integrated landscape of cardiac metabolism in end-stage human nonischemic dilated cardiomyopathy.

终末期人类非缺血性扩张型心肌病心脏代谢的综合景观。

• 发表时间: 2022-09
• 作者: Flam, Emily;Jang, Cholsoon;Murashige, Danielle;Yang, Yifan;Morley, Michael P;Jung, Sunhee;Kantner, Daniel S;Pepper, Hannah;Bedi Jr, Kenneth C;Brandimarto, Jeff;Prosser, Benjamin L;Cappola, Thomas;Snyder, Nathaniel W;Rabinowitz, Joshua D;Marg
• 通讯作者: Marg