Airway Prevotella enhance innate immune-mediated protection against lung infection

气道普雷沃氏菌增强先天免疫介导的肺部感染保护

基本信息

  • 批准号:
    10561450
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 49.17万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-03-20 至 2028-02-29
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary These studies address the large gap in knowledge regarding how commensal bacteria in the airway protect against bacterial pneumonia. Next generation sequencing studies of the airway microbiome have revealed that specific respiratory bacteria are associated with a reduced abundance of Streptococcus pneumoniae, a major cause of bacterial pneumonia, indicating a potentially protective role. A long-term goal of this work is to reduce the burden of pneumonia by optimizing protection mediated by `beneficial' airway commensals. This project will advance this goal by addressing how a prominent respiratory bacterium influences immune-mediated clearance of S. pneumoniae from the lung. For this purpose, we developed an animal model that recapitulates the relationship between one of the most abundant bacteria detected in the lung, Prevotella melaninogenica, and lung infection with S. pneumoniae. Preliminary data indicate that exposure to P. melaninogenica dramatically improves early clearance of S. pneumoniae from the lung. This effect requires neutrophils, the innate immune receptor TLR2, and the production of pro-inflammatory cytokines, including TNFα. Neutrophils purified from the lungs of P. melaninogenica-exposed mice express TLR2-dependent TNFα and are more effective at killing S. pneumoniae. Further, digestion of P. melaninogenica lipoproteins, which are recognized by TLR2, is associated with loss of protection and TNFα expression, highlighting key roles for these molecules. Finally, regulation of P. melaninogenica-induced inflammation by the anti-inflammatory cytokine IL-10 restrains the TNFα-associated inflammatory response within 24 hours and is important for effective S. pneumoniae clearance. These data support the overall hypothesis that P. melaninogenica serves complementary roles to protect against S. pneumoniae infection by 1) inducing an innate immune response characterized by TLR2-dependent activation of neutrophils, which enhances rapid clearance of S. pneumoniae from the lung, while 2) supporting IL-10 dependent abrogation of infection-associated inflammatory damage. To address this hypothesis, Aim 1 investigates host factors required for enhanced S. pneumoniae killing, including alveolar macrophages, neutrophil TNFα signaling, and baseline immune priming by the endogenous microbiota. Aim 2 evaluates how lipoprotein-TLR2 signaling intersects with other Prevotella ligand-TLR interactions and addresses the generalizability of the protective effect by comparison with other Prevotella species. In Aim 3, lung cellular infiltration, activation and pathology will be assessed over the course of S. pneumoniae co-infection in mice with deficiencies in IL-10 or myeloid cell IL-10R to determine the kinetics and cellular targets of P. melaninogenica-induced, IL-10-mediated control of inflammation and injury. Together, these studies provide a mechanistic pathway to investigate the microbiome-lung axis in order to guide the development of new strategies to improve airway commensal-mediated protection in vulnerable populations.
项目概要 这些研究解决了关于气道中的共生细菌如何预防细菌性肺炎的巨大知识空白。气道微生物组的下一代测序研究表明,特定的呼吸道细菌与肺炎链球菌丰度的减少有关,而肺炎链球菌是细菌性肺炎的主要原因。 ,表明这项工作的一个长期目标是通过优化“有益”气道共生体介导的保护来减轻肺炎的负担。细菌影响免疫介导的肺炎链球菌从肺部的清除为此目的,我们开发了一种动物模型,该模型概括了肺部检测到的最丰富的细菌之一——产黑色素普雷沃菌与肺炎链球菌肺部感染之间的关系。初步数据表明,接触黑色素假单胞菌可显着改善肺炎链球菌从肺部的早期清除,这种效果需要中性粒细胞、先天免疫受体 TLR2 和产生。促炎性细胞因子,包括从暴露于黑色素原菌的小鼠肺部纯化的中性粒细胞表达 TLR2 依赖性 TNFα,并且更有效地杀死肺炎链球菌,并且可被 TLR2 识别。与保护丧失和 TNFα 表达相关,强调了这些分子的关键作用。最后,抗炎细胞因子对黑色素原菌诱导的炎症的调节。 IL-10 在 24 小时内抑制 TNFα 相关的炎症反应,对于有效清除肺炎链球菌非常重要。这些数据支持以下总体假设:黑色素假单胞菌通过 1) 诱导先天免疫发挥补充作用,以防止肺炎链球菌感染。反应的特征是 TLR2 依赖性中性粒细胞激活,从而增强肺炎链球菌从肺部的快速清除,同时 2) 支持 IL-10 依赖性消除感染相关的炎症损伤。为了解决这一假设,目标 1 研究增强肺炎链球菌杀灭所需的宿主因素,包括肺泡巨噬细胞、中性粒细胞 TNFα 信号传导和内源性微生物群的基线免疫启动,目标 2 评估脂蛋白-TLR2 信号传导如何与其他普氏菌配体-TLR 交叉。在目标 3 中,通过与其他普雷沃菌属物种的比较,探讨了肺细胞浸润、激活和保护作用的普遍性。将在 IL-10 或骨髓细胞 IL-10R 缺陷的小鼠中评估肺炎链球菌共感染的过程中的病理学,以确定黑素假单胞菌诱导的、IL-10 介导的炎症控制的动力学和细胞靶点总之,这些研究提供了研究微生物组-肺轴的机制途径,以指导制定新策略,以改善脆弱人群的气道共生介导的保护。

项目成果

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