Regulation of ENaC by Casein Kinase 2
酪蛋白激酶 2 对 ENaC 的调节
基本信息
- 批准号:10241447
- 负责人:
- 金额:$ 34.31万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2018
- 资助国家:美国
- 起止时间:2018-09-05 至 2023-08-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:ANK3 geneAddressAffectAldosteroneAmino Acid MotifsAmino Acid SequenceAnimalsAnkyrinsBindingBinding SitesBiopsyBlood PressureCell LineCell membraneCellsClinicClinicalConsensusConsensus SequenceCytoskeletonDiagnosisDuct (organ) structureDuctal Epithelial CellElectrophysiology (science)EvolutionExcretory functionFamilyFunctional disorderHarvestHumanHypertensionInvestigationIon ChannelKidneyKnock-outKnockout MiceKnowledgeLiteratureLocalesLocationMAPK1 geneMeasurementMediatingMembraneMolecularMolecular GeneticsMyocardial InfarctionPhosphorylationPhosphorylation SitePhysiologicalPotassium ChannelPreparationProtein KinaseRegulationResearch DesignRisk FactorsShapesSiteSodiumSodium ChlorideStrokeTestingThinkingTransmembrane DomainTreatment EfficacyUnited StatesUrineWaterblood pressure regulationcasein kinase IIepithelial Na+ channelextracellulargain of function mutationgamma ENaCimprovedin vivointerdisciplinary approachloss of functionnovelpatch clamptooltraffickingurinaryvoltagewasting
项目摘要
Hypertension affects millions of people in the United States and worldwide. Improved understanding of the
molecular and cellular origins of hypertension will improve the efficacy of treatment and diagnosis. The
Epithelial Na+ Channel, ENaC, is the final arbiter of Na+ excretion in the kidneys. As such, discretionary control
of ENaC fine-tunes renal excretion. Appropriate renal excretion is a key factor in the normal regulation of
arterial blood pressure. Consequently, dysfunction of ENaC and its upstream modulators cause dysregulation
of blood pressure due to abnormal excretion. Casein kinase 2 (CK2) is known to phosphorylate ENaC. The
physiological importance of this, though, is obscure. Our preliminary results demonstrate that phosphorylation
by CK2 is necessary for normal ENaC activity and renal Na+ excretion. The CK2 phosphorylation site within
ENaC resides within a canonical “anchor” ankyrin binding motif. This site in ENaC shares similarity to CK2
phosphorylation sites in the unrelated NaV and KCNQ channels, which also lie within “anchor” motifs.
Phosphorylation of NaV and KCNQ channels by CK2 acts as a molecular “switch” favoring the binding of
ankyrin-3 (Ank-3). The binding of Ank-3 facilitates the proper membrane localization of these channels
increasing their activity. The targeted deletion of Ank-3 in principal cells (PC) significantly decreased ENaC
activity in our PC-Ank-3 KO mouse. In consideration of our strong preliminary results and the possible
convergent evolution shaping regulation of ENaC, NaV and KCNQ by CK2, we propose testing the premise that
phosphorylation of ENaC by CK2 within “anchor” motifs is necessary and sufficient for Ank-3 binding to the
channel, which is required for normal channel locale and function, and the proper regulation of renal Na+
excretion. We will test these ideas using a multidisciplinary approach that includes novel thinking and tools,
including PC-specific CK2 and Ank-3 KO mice, and a high degree of rigor in conjunction with a research
design that is broad in scope asking questions about molecular and cellular mechanisms as well as whole
animal physiological consequences. The following specific aims will be used to test our ideas: 1) To determine
the cellular and molecular mechanisms of CK2 regulation of ENaC activity; 2) To quantify the
physiological function of CK2 regulation of ENaC; and 3) To determine if CK2 regulation of ENaC is
conserved in humans. If CK2 regulation of ENaC is to be of clinic and physiological importance such
regulation must be conserved across phyla particularly in humans. Our pioneering efforts to quantify ENaC
activity in tubules from healthy donor human kidneys allows us to test our ideas in the most relevant setting
possible: the human principal cell within the native collecting duct. After accomplishing these aims, we will
know if, how and when CK2 phosphorylation of ENaC functions as a “switch” to favor Ank-3 binding to increase
channel activity to include having a detailed understanding of the mechanisms mediating this regulation, and a
rich appreciation of the physiological consequences of such regulation.
高血压影响着美国和全世界数百万人。
高血压的分子和细胞起源将提高治疗和诊断的功效。
上皮 Na+ 通道 (ENaC) 是肾脏中 Na+ 排泄的最终仲裁者,因此可以自行控制。
ENaC 微调肾脏排泄 适当的肾脏排泄是正常调节的关键因素。
检查动脉血压,ENaC 及其上游调节剂功能障碍导致失调。
已知酪蛋白激酶 2 (CK2) 会磷酸化 ENaC。
然而,我们的初步结果表明磷酸化的生理重要性尚不清楚。
CK2 的正常 ENaC 活性和肾 Na+ 排泄是必需的。 CK2 磷酸化位点内。
ENaC 位于典型的“锚定”锚蛋白结合基序内,ENaC 中的该位点与 CK2 具有相似性。
不相关的 NaV 和 KCNQ 通道中的磷酸化位点,也位于“锚”基序内。
CK2 对 NaV 和 KCNQ 通道的磷酸化充当有利于结合的分子“开关”
Ankyrin-3 (Ank-3) 的结合有助于这些通道的正确膜定位。
主细胞 (PC) 中 Ank-3 的定向删除显着降低了 ENaC。
考虑到我们强有力的初步结果和可能的结果,我们的 PC-Ank-3 KO 小鼠中的活性。
通过CK2对ENaC、NaV和KCNQ进行收敛进化塑造调节,我们建议测试以下前提:
“锚”基序内 CK2 对 ENaC 的磷酸化对于 Ank-3 与
通道,这是正常通道位置和功能以及肾 Na+ 适当调节所必需的
我们将使用包括新颖思维和工具在内的多学科方法来测试这些想法,
包括 PC 特异性 CK2 和 Ank-3 KO 小鼠,以及高度严谨的研究
范围广泛的设计,提出有关分子和细胞机制以及整体的问题
以下具体目标将用于检验我们的想法: 1) 确定
CK2 调节 ENaC 活性的细胞和分子机制 2) 量化
CK2 对 ENaC 的调节的生理功能;以及 3) 确定 CK2 对 ENaC 的调节是否有效
如果 CK2 对 ENaC 的调节具有临床和生理重要性,例如
监管必须在整个门中得到保护,特别是在人类中。我们在量化 ENaC 方面做出了开创性的努力。
健康捐赠人肾脏的肾小管活动使我们能够在最相关的环境中测试我们的想法
可能:天然集合管内的人类主细胞 实现这些目标后,我们将
了解 ENaC 的 CK2 磷酸化是否、如何以及何时充当有利于 Ank-3 结合的“开关”以增加
渠道活动包括详细了解调解这一监管的机制,以及
对这种调节的生理后果有丰富的认识。
项目成果
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