Autophagy-promoting NLRX1-TUFM complex and cancer cell resistance to cetuximab

促进自噬的NLRX1-TUFM复合物和癌细胞对西妥昔单抗的耐药性

基本信息

  • 批准号:
    8923237
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 12.68万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2014
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2014-09-15 至 2016-03-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Among a few oral and maxillofacial pathologists with a Ph.D. degree in the field of Immunology and Oral Biology, the candidate seeks to develop an independent research career focusing on the diagnosis and treatment of oral, head & neck cancer. The candidate has been continuously productive, and published in well-respected peer-reviewed journals on the topics highly relevant to this application. Under the mentorship of Dr. Robert Ferris, a leading head and neck surgeon-scientist, the candidate has made novel discoveries in head and neck squamous cell carcinoma (HNC) cells to support this application. With synergistic mentorship from a fully integrated five-member committee with broad expertise to cover every aspect of this application, this award allows the candidate to develop new experimental skills and knowledge of cancer immunology, endoplasmic reticulum (ER) stress signaling, and translational HNC research. Additional mentored training in a prominent HNC program, at the University of Pittsburgh, is conductive for high quality translational research and the development of scientific leadership skills of the candidate. HNC is the sixth most common human cancers with frequent resistance. The epidermal growth factor receptor (EGFR) monoclonal antibody, cetuximab, shows promising therapeutic efficacy in about 20% of HNC patients. Cetuximab suppresses tumor growth by inhibition of EGFR signaling and activation of cellular immunity targeting cancer cells. However, the 80% non-response rate suggests an intrinsic resistance mechanism. Autophagy has been shown to be hijacked by multiple solid tumors to endure therapy-induced inflictions. Recent study shows that autophagy induction in tumor cells dampens their susceptibility to immune effector cells, and that inhibition of autophagy sensitizes HNC cells to cetuximab. However, the lack of mechanistic insight into the autophagy machinery in HNC cells renders the targeting of this mechanism remarkably unspecific and ineffective. Our long-term goal is to leverage molecules involved in autophagy to improve systemic therapy against HNC. A recent study reveals an autophagy-promoting mitochondrial protein complex centering on NLRX1 and TUFM proteins. We hypothesize that specific inhibition of autophagy, by targeting the NLRX1-TUFM complex, sensitizes HNC cells to cetuximab. Three aims are put in place: (1) we will assess the role of NLRX1-TUFM complex in modulating the effects of EGFR blockade in vitro; (2) we will investigate the role of autophagy in modulating HNC patients' responses to cetuximab; (3) we will validate the therapeutic potential of targeting NLRX1-TUFM in vivo, and explore the mechanisms this complex employs to engage EGFR blockade-induced autophagy. Completion of this project will provide novel insights into the autophagy machinery of HNC cells and identify potential therapeutic targets to improve a cetuximab-based regimen.
描述(由申请人提供):在少数拥有博士学位的口腔颌面病理学家中。获得免疫学和口腔生物学领域的博士学位,候选人寻求发展独立的研究生涯,专注于口腔、头颈癌的诊断和治疗。该候选人一直保持高效,并在备受推崇的同行评审期刊上发表了与该应用程序高度相关的主题。在领先的头颈外科医生科学家 Robert Ferris 博士的指导下,该候选人在头颈鳞状细胞癌 (HNC) 细胞中取得了新的发现,以支持这一应用。在完全整合的五人委员会的协同指导下,该委员会拥有涵盖该应用各个方面的广泛专业知识,该奖项使候选人能够开发新的实验技能和癌症免疫学、内质网 (ER) 应激信号传导和转化 HNC 研究方面的知识。匹兹堡大学著名的 HNC 项目的额外指导培训有助于高质量的转化研究和 候选人科学领导技能的发展。 HNC 是第六大常见人类癌症,且经常产生耐药性。表皮生长因子受体 (EGFR) 单克隆抗体西妥昔单抗对约 20% 的 HNC 患者显示出良好的治疗效果。西妥昔单抗通过抑制 EGFR 信号传导和激活针对癌细胞的细胞免疫来抑制肿瘤生长。然而,80% 的无反应率表明存在内在的阻力机制。自噬已被证明被多种实体瘤劫持以承受治疗引起的损伤。最近的研究表明,肿瘤细胞中的自噬诱导会降低其对免疫效应细胞的敏感性,而自噬的抑制会使 HNC 细胞对西妥昔单抗敏感。然而,由于缺乏对 HNC 细胞自噬机制的深入了解,导致该机制的靶向性非常不特异且无效。我们的长期目标是利用参与自噬的分子来改善 HNC 的全身治疗。最近的一项研究揭示了一种以 NLRX1 和 TUFM 蛋白为中心的促进自噬的线粒体蛋白复合物。我们假设,通过靶向 NLRX1-TUFM 复合物来特异性抑制自噬,可使 HNC 细胞对西妥昔单抗敏感。制定了三个目标:(1)我们将评估 NLRX1-TUFM 复合物在体外调节 EGFR 阻断作用中的作用; (2)我们将研究自噬在调节HNC患者对西妥昔单抗反应中的作用; (3)我们将在体内验证靶向NLRX1-TUFM的治疗潜力,并探索该复合物参与EGFR阻断诱导的自噬的机制。该项目的完成将为 HNC 细胞的自噬机制提供新的见解,并确定潜在的治疗靶点以改善基于西妥昔单抗的治疗方案。

项目成果

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