Immunotherapeutic Regulatory CD8 T cells in Autoimmune Demyelinating Disease

自身免疫性脱髓鞘疾病中的免疫治疗调节性 CD8 T 细胞

基本信息

  • 批准号:
    10248844
  • 负责人:
  • 金额:
    --
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2017
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2017-07-01 至 2025-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Multiple sclerosis (MS) is an inflammatory, demyelinating disorder of the central nervous system (CNS). A great deal of our understanding about the immunologic processes that underlie MS derives from studies in its autoimmune animal model, experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE). However, the vast majority of studies in EAE and MS have focused on evaluating and targeting CD4+ T cell responses, with the general assumption that these diseases are predominantly Th1/Th17-mediated and Th2/Treg-modulated. Recent reports from others and us indicate that CD8+ T cells play a role in the pathogenesis as well as regulation of autoimmune demyelination. Our studies in MS and EAE have provided evidence for a novel and unexpected disease suppressive role for CNS-specific CD8+ T cells (CNS-CD8). Based on our data, we hypothesize that specific functional and phenotypic subsets of CNS-CD8 form an important and exploitable arm of immune regulation during autoimmune demyelinating disease. We propose that this process can be harnessed for the development of effective immunotherapeutic approaches. The experiments proposed in this application will utilize EAE models to address the fundamental cellular and molecular mechanisms of immune modulation (IFNγ and its receptor, trafficking and cytotoxicity, suppression at the site of pathology) by these autoregulatory CD8 T cells, and to define a potent and enhanceable immune suppressive subset of CNS-CD8. Further, a novel vaccination strategy that reliably engages disease-reversing CNS-CD8 will also be investigated as a proof of principle. We believe that achievable results from the proposed experiments will provide greater fundamental insights into CD8 T cell-mediated immune regulation and pave the way for newer intervention strategies for MS and other immune-mediated diseases.
多发性硬化症 (MS) 是一种中枢神经系统 (CNS) 的炎症性脱髓鞘疾病。 我们对多发性硬化症背后的免疫过程的大部分了解都来自于其研究 自身免疫动物模型,绝大多数是实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。 EAE 和 MS 的研究重点是评估和靶向 CD4+ T 细胞反应,一般 假设这些疾病主要是 Th1/Th17 介导的和 Th2/Treg 调节的。 其他人和我们的报告表明 CD8+ T 细胞在发病机制以及调节中发挥作用 我们在 MS 和 EAE 方面的研究为一种新颖且有效的方法提供了证据。 CNS 特异性 CD8+ T 细胞 (CNS-CD8) 具有意想不到的疾病抑制作用。 培养 CNS-CD8 的特定功能和表型子集形成重要且 我们认为,这是自身免疫性脱髓鞘疾病期间可利用的免疫调节手段。 可以利用该过程来开发有效的免疫治疗方法。 本申请中提出的实验将利用 EAE 模型来解决基本的细胞和 免疫调节的分子机制(IFNγ及其受体、运输和细胞毒性、抑制 通过这些自动调节 CD8 T 细胞,并定义有效且可增强的免疫 CNS-CD8 的抑制子集此外,一种可靠地逆转疾病的新型疫苗接种策略。 CNS-CD8 也将作为原理证明进行研究,我们相信可实现的结果。 拟议的实验将为 CD8 T 细胞介导的免疫调节提供更深入的基础见解 并为多发性硬化症和其他免疫介导疾病的新干预策略铺平道路。

项目成果

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