Dynamic Usage of Network Motifs in Retinal Development and Diseases

网络基序在视网膜发育和疾病中的动态使用

基本信息

  • 批准号:
    8176147
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 20.25万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-08-01 至 2013-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Retinal development is tightly controlled through a variety of regulatory mechanisms such as transcriptional regulation, alternative splicing, and microRNAs. Perturbation of the retinal regulatory network can lead to various retinal diseases. High-throughput technologies (e.g., microarray or next generation sequencing) have identified many genes that are likely to play a role in retinal gene regulation. However, these genes were often identified individually and no information was provided about their interactions between each other. Previous studies have suggested that it is likely that molecular circuits carry out biological functions and define the retinal development. Identification of the key molecular circuits in the regulatory network can help to understand the molecular basis of retinal diseases. The objectives of the present application are to identify network motifs (i.e., molecular circuits) that define the retinal development and how they are perturbed in retinal diseases. The network motifs will consist of transcription factors and microRNAs, two types of important regulators in gene regulatory network. The rationale for the proposed research is that. once we have determined the network motifs in retinal regulatory network, we will be able to better understand the molecular mechanisms of retinal disease, ultimately resulting in new and innovative therapeutics for the prevention and treatment of a variety of retinal diseases. In addition, this study will allow us to understand the crosstalk between transcription factors and microRNAs in general. We have two specific aims: 1) Identification of molecular circuits that regulate retinal development and homeostasis; and 2) Identification of molecular circuits that regulate retinal degeneration and diseases. For this study, we will integrate several large-scale datasets, including chromatin immunoprecipitation coupled with microarray (ChIP-chip) and with sequencing (ChIP-seq) and gene expression profiling in different conditions. We will then identify the network motifs in both normal and diseased retinal regulatory network. Our approach is innovative because by integrating orthogonal datasets relating to retinal regulation, we will be able to gain the maximal and key information from these massive datasets. This proposed research is significant because it is the first effort to systematically identify network motifs in various retinal conditions. It will also shift the paradigm from individual factor-based to molecular circuit-based analysis of retinal regulation. We expect the results will ultimately advance our understanding of retinal disease mechanisms and the development of novel therapeutics. PUBLIC HEALTH RELEVANCE: Identification of key molecular circuits in retinal development and diseases can provide insights into the molecular basis of retinal function and diseases. These molecular circuits can be potential therapeutic targets for treatment of retinal diseases.
描述(由申请人提供):视网膜发育受到多种调控机制的严格控制,例如转录调控、选择性剪接和 microRNA。视网膜调节网络的扰动可导致各种视网膜疾病。高通量技术(例如微阵列或下一代测序)已经鉴定出许多可能在视网膜基因调控中发挥作用的基因。然而,这些基因通常是单独识别的,并且没有提供有关它们之间相互作用的信息。先前的研究表明,分子回路很可能执行生物学功能并定义视网膜的发育。识别调节网络中的关键分子回路有助于了解视网膜疾病的分子基础。本申请的目的是识别定义视网膜发育的网络基序(即分子电路)以及它们在视网膜疾病中如何受到干扰。网络基序将由转录因子和 microRNA 组成,它们是基因调控网络中的两种重要调节因子。拟议研究的基本原理是这样的。一旦我们确定了视网膜调控网络中的网络基序,我们将能够更好地理解视网膜疾病的分子机制,最终为预防和治疗多种视网膜疾病带来新的创新疗法。此外,这项研究将使我们能够总体上了解转录因子和 microRNA 之间的串扰。我们有两个具体目标:1)识别调节视网膜发育和稳态的分子回路; 2) 鉴定调节视网膜变性和疾病的分子回路。在本研究中,我们将整合多个大规模数据集,包括染色质免疫沉淀与微阵列(ChIP-chip)、测序(ChIP-seq)以及不同条件下的基因表达谱分析。然后我们将识别正常和患病视网膜调节网络中的网络基序。我们的方法是创新的,因为通过整合与视网膜调节相关的正交数据集,我们将能够从这些海量数据集中获得最大和关键的信息。这项研究具有重要意义,因为它是首次系统地识别各种视网膜条件下的网络基序。它还将使视网膜调节的分析范式从基于个体因素的分析转变为基于分子回路的分析。我们预计这些结果将最终促进我们对视网膜疾病机制的理解和新疗法的开发。 公共卫生相关性:识别视网膜发育和疾病中的关键分子回路可以深入了解视网膜功能和疾病的分子基础。这些分子回路可以成为治疗视网膜疾病的潜在治疗靶点。

项目成果

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