Dynamic Usage of Network Motifs in Retinal Development and Diseases

网络基序在视网膜发育和疾病中的动态使用

基本信息

  • 批准号:
    8303215
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 24.3万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2011
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2011-08-01 至 2014-07-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Retinal development is tightly controlled through a variety of regulatory mechanisms such as transcriptional regulation, alternative splicing, and microRNAs. Perturbation of the retinal regulatory network can lead to various retinal diseases. High-throughput technologies (e.g., microarray or next generation sequencing) have identified many genes that are likely to play a role in retinal gene regulation. However, these genes were often identified individually and no information was provided about their interactions between each other. Previous studies have suggested that it is likely that molecular circuits carry out biological functions and define the retinal development. Identification of the key molecular circuits in the regulatory network can help to understand the molecular basis of retinal diseases. The objectives of the present application are to identify network motifs (i.e., molecular circuits) that define the retinal development and how they are perturbed in retinal diseases. The network motifs will consist of transcription factors and microRNAs, two types of important regulators in gene regulatory network. The rationale for the proposed research is that. once we have determined the network motifs in retinal regulatory network, we will be able to better understand the molecular mechanisms of retinal disease, ultimately resulting in new and innovative therapeutics for the prevention and treatment of a variety of retinal diseases. In addition, this study will allow us to understand the crosstalk between transcription factors and microRNAs in general. We have two specific aims: 1) Identification of molecular circuits that regulate retinal development and homeostasis; and 2) Identification of molecular circuits that regulate retinal degeneration and diseases. For this study, we will integrate several large-scale datasets, including chromatin immunoprecipitation coupled with microarray (ChIP-chip) and with sequencing (ChIP-seq) and gene expression profiling in different conditions. We will then identify the network motifs in both normal and diseased retinal regulatory network. Our approach is innovative because by integrating orthogonal datasets relating to retinal regulation, we will be able to gain the maximal and key information from these massive datasets. This proposed research is significant because it is the first effort to systematically identify network motifs in various retinal conditions. It will also shift the paradigm from individual factor-based to molecular circuit-based analysis of retinal regulation. We expect the results will ultimately advance our understanding of retinal disease mechanisms and the development of novel therapeutics.
描述(由申请人提供):视网膜发育通过多种调节机制(例如转录调节,替代剪接和microRNA)严格控制。视网膜调节网络的扰动会导致各种视网膜疾病。高通量技术(例如,微阵列或下一代测序)已经确定了许多可能在视网膜基因调节中发挥作用的基因。但是,这些基因经常被单独识别,并且没有提供有关它们之间相互作用的信息。先前的研究表明,分子回路可能执行生物学功能并定义视网膜发育。调节网络中关键分子电路的识别可以帮助理解视网膜疾病的分子基础。本应用的目标是识别定义视网膜发育及其在视网膜疾病中的扰动的网络基序(即分子电路)。网络基序将包括转录因子和microRNA,这是基因调节网络中两种重要调节剂的类型。拟议研究的理由是。一旦我们确定了视网膜调节网络中的网络基序,我们将能够更好地理解视网膜疾病的分子机制,最终导致新的和创新的治疗剂,以预防和治疗各种视网膜疾病。此外,这项研究将使我们能够理解转录因子和microRNA之间的串扰。我们有两个具体的目标:1)鉴定调节视网膜发育和体内平衡的分子回路; 2)鉴定调节视网膜变性和疾病的分子回路。在这项研究中,我们将整合几个大规模数据集,包括染色质免疫沉淀与微阵列(CHIP-CHIP)以及测序(CHIP-SEQ)和基因表达分析在不同条件下。然后,我们将确定正常和患病的视网膜调节网络中的网络基序。我们的方法具有创新性,因为通过整合与视网膜调节有关的正交数据集,我们将能够从这些庞大的数据集中获取最大和关键信息。这项拟议的研究很重要,因为这是在各种视网膜条件下系统地识别网络主题的第一个努力。它还将将范式从基于个体因子的视网膜调节分析转变为基于分子电路的分析。我们预计结果最终将提高我们对视网膜疾病机制和新疗法发展的理解。

项目成果

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