Structural bases of ADAMTS-13 and VWF A2 interactions
ADAMTS-13 和 VWF A2 相互作用的结构基础
基本信息
- 批准号:8019207
- 负责人:
- 金额:$ 6.73万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2011
- 资助国家:美国
- 起止时间:2011-01-01 至 2013-12-31
- 项目状态:已结题
- 来源:
- 关键词:ADAMTSAcademyAdhesionsAdhesivenessBindingBinding SitesBiomechanicsBiophysicsBlood CirculationBlood PlateletsBlood VesselsBlood flowCellsChinaChinese PeopleCleaved cellCollaborationsComplementDataDefectDiseaseDissociationEnvironmentGoalsGrantHemostatic AgentsHemostatic functionIndividualInjuryInstitutesKineticsLeadMeasuresMechanicsMetalloproteasesModelingMolecularMolecular ConformationMolecular ModelsMutagenesisMutationParentsPathologyPathway interactionsPhysiologicalPhysiologyPoly APrincipal InvestigatorProcessPropertyProteolysisRegulationResearchScienceSiteStructureTestingThrombosisThrombotic Thrombocytopenic PurpuraTriad Acrylic ResinUnited States National Institutes of HealthVariantbasecomputer studiesdesigninsightmodel developmentmodels and simulationmolecular dynamicsmolecular modelingmutantnovel therapeutic interventionparent grantprofessorprogramsresearch studysimulationsingle moleculevon Willebrand Diseasevon Willebrand Factor
项目摘要
DESCRIPTION (provided by applicant): This research will be done primarily at Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences in Beijing, China in collaboration with Professor Jizhong Lou as an extension of NIH grant R01 HL093723- 01A1. This FIRCA application has a due objective: 1) to expand and enhance the parent grant and 2) to increase the research capacity of Dr. Jizhong Lou's group. The goal of this and the parent proposal is to elucidate the mechanical regulation of molecular interactions between von Willebrand factor and ADAMTS- 13, which are key interactions on physiological hemostasis and pathological thrombosis. Malfunction in the interactions may lead to von Willebrand disease and thrombotic thrombocytopenic purpura. ADAMTS- 13/VWF interaction is regulated mechanically as they take place in the hydrodynamic environment of the circulation. Our hypothesis for this FIRCA grant is that hydrodynamic forces induce the unfolding of VWF A2 domain which promotes its interactions to ADAMTS-13, the binding with ADAMTS-13 will also lead to the conformational changes on ADAMTS-13 for efficient proteolysis and the conformations are regulated by the degree of A2 unfolding and mechanical forces. The broad hypothesis will be tested in two specific aims: 1) Elucidate the structural mechanisms of type 2A VWD by comparing the force- and thermo-induced unfolding pathways of wild-type (WT) VWF A2 domain and a panel of mutant VWF A2 domains, and 2) 2.Develop atomic models for the ADAMTS-13/A2 interactions and determine how these interactions regulate A2 unfolding and ADAMTS-13 conformational changes. These specific aims are computational studies, which complement the parent grant. The molecular dynamics simulations and molecular modeling proposed in the FIRCA grant will help to interpret the experimental data obtained from the parent grant and provide opportunities to design new experiments to test the overall hypothesis of the parent and the FIRCA grant. Decoding how mechanical forces regulate VWF A2 unfolding, ADAMTS-13 conformations and the interactions between the two molecules will provide key insights into vascular physiology and pathology. As a result, the data may office new therapeutic approaches to relevant diseases.
PUBLIC HEALTH RELEVANCE: This FIRCA proposal extends the parent grant in several ways. Information obtained from the parent and this FIRCA grants will help develop new therapeutic approaches to type 2A von Willebrand disease and thrombotic thrombocytopenic purpura.
描述(由申请人提供):这项研究将主要在中国北京的中国科学院生物物理学研究所与Jizhong Lou教授合作,作为NIH Grant R01 HL093723-01A1的延伸。该FIRCA应用程序具有适当的目标:1)扩展和增强父母的赠款,以及2)提高Jizhong Lou博士小组的研究能力。此目的和父母建议的目的是阐明von Willebrand因子和Adamts-13之间的分子相互作用的机械调节,这是生理止血和病理血栓形成的关键相互作用。相互作用的故障可能导致von Willebrand疾病和血小板性血小板减少性紫癜。 ADAMTS-13/VWF相互作用在循环的流体动力环境中进行机械调节。我们对这项FIRCA赠款的假设是,流体动力诱导VWF A2结构域的展开,该结构域促进了其与ADAMTS-13的相互作用,与ADAMTS-13的结合还将导致ADAMTS-13上的构象变化,以进行有效的蛋白质水溶液和构象。由A2展开和机械力的程度调节。广泛的假设将以两个具体的目的进行检验:1)通过比较野生型(WT)VWF A2域和突变体VWF A2域面板的力和热诱导的野生型(WT)VWF A2结构域的力和热诱导的展开途径来阐明2A型VWD的结构机制。 ,以及2)2。ADAMTS-13/A2相互作用的开发原子模型,并确定这些相互作用如何调节A2的展开和ADAMTS-13构象变化。这些具体目的是计算研究,它们补充了父母的赠款。 FIRCA赠款中提出的分子动力学仿真和分子建模将有助于解释从父授予赠款获得的实验数据,并提供设计新实验的机会,以测试父母和FIRCA赠款的整体假设。解码机械力如何调节VWF A2的展开,ADAMTS-13构象以及两个分子之间的相互作用将提供对血管生理和病理学的关键见解。结果,数据可以为相关疾病的新治疗方法提供新的治疗方法。
公共卫生相关性:该FIRCA提案以多种方式扩展了父母赠款。从父母那里获得的信息和该FIRCA补助金将有助于开发新的治疗方法,以供2A型von Willebrand疾病和血栓性血小板减少紫红色。
项目成果
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专著数量(0)
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