Beta-catenin biology in regeneration of uterine smooth muscle

β-连环蛋白生物学在子宫平滑肌再生中的作用

基本信息

  • 批准号:
    7861147
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 0.95万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2009
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2009-06-01 至 2009-10-31
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

DESCRIPTION (provided by applicant): Although the uterus is indispensable for propagation, and thus survival, of mammalian species, its differentiation from the primordial Mullerian ducts is not well understood. We hypothesize that 2-catenin plays a major role in postnatal uterine development and that its dysregulated function may be an underlying cause of leiomyomata, the most common gynecologic tumor. Conventional Wnt- mediated signal transduction occurs by the stabilization of 2-catenin and its translocation to the nucleus and interaction with the transcription factors TCF/LEF to modulate target gene expression. Additionally, 2-catenin plays an essential role in linking adherens junctions with the actin cytoskeleton. We are investigating the function of 2-catenin in uterine development and have found that targeted deletion of 2-catenin in mouse uterus leads to progressive replacement of smooth muscle with fat in the myometrium with estrous cycling. These results suggested that there is a regenerative cell in the uterus that is dependent on 2-catenin function and is hormonally regulated. We propose to continue these studies by- (I) Identifying the uterine smooth muscle cells that behave like the regenerative satellite cells in skeletal muscle. (II) Determining the source of the cells that contribute to uterine smooth muscle. (III) Determining whether the muscle-fat phenotype is due to the adhesion or the nuclear function of 2-catenin. The results of these studies will provide a better understanding of postnatal uterine development and should provide clues to the etiology of uterine muscle pathologies such a leiomyomata, which are more commonly known as uterine fibroids. More knowledge is needed about the process of uterine development and function, particularly when these processes are perturbed as with uterine fibroids, a significant indicator for hysterectomy. Understanding the mechanisms governing development of these benign tumors in the uterus should lead to safe, long-term medical therapies based on scientific rationales that could benefit thousands of women annually who might be spared surgery.
描述(由申请人提供):虽然子宫对于哺乳动物物种的繁殖和生存是不可或缺的,但其与原始苗勒氏管的区别尚不清楚。我们假设 2-连环蛋白在产后子宫发育中发挥重要作用,其功能失调可能是最常见的妇科肿瘤平滑肌瘤的根本原因。传统的 Wnt 介导的信号转导通过 2-连环蛋白的稳定及其易位到细胞核以及与转录因子 TCF/LEF 的相互作用来调节靶基因表达而发生。此外,2-连环蛋白在连接粘附连接与肌动蛋白细胞骨架方面发挥着重要作用。我们正在研究 2- 连环蛋白在子宫发育中的功能,并发现在小鼠子宫中定向删除 2-连环蛋白会导致发情周期中子宫肌层中的平滑肌逐渐被脂肪取代。这些结果表明,子宫内存在一种依赖于 2-连环蛋白功能并受激素调节的再生细胞。我们建议通过以下方式继续这些研究: (I) 鉴定子宫平滑肌细胞,其行为类似于骨骼肌中的再生卫星细胞。 (II)确定子宫平滑肌细胞的来源。 (III)确定肌肉-脂肪表型是由于2-连环蛋白的粘附还是核功能所致。这些研究的结果将有助于更好地了解产后子宫发育,并为子宫肌肉病变(例如平滑肌瘤,通常称为子宫肌瘤)的病因学提供线索。 我们需要更多关于子宫发育和功能过程的知识,特别是当这些过程像子宫肌瘤一样受到干扰时,子宫肌瘤是子宫切除术的重要指标。了解子宫内这些良性肿瘤的发展机制应该会导致基于科学原理的安全、长期的药物治疗,这可以使每年成千上万可能免于手术的女性受益。

项目成果

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