The role of ISG15 and ISGylation in the senescence-associated secretory phenotype

ISG15 和 ISGylation 在衰老相关分泌表型中的作用

基本信息

  • 批准号:
    10788670
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 42.76万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2023
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2023-09-30 至 2025-09-29
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Cellular senescence is a cellular state that affects age-related diseases such as inflammation, cancer development, and cancer progression. Cells that enter senescence have a senescence-associated secretory phenotype (SASP) that has major, and usually detrimental, effects on other cells in the surrounding microenvironment. ISG15 is a ubiquitin-like protein that can covalently modify host and pathogenic proteins, changing their stability and function. ISG15 can also be secreted and function as a cytokine. While ISG15 is classically regarded as an interferon-stimulated gene that is induced during infection by pathogens, it can also be upregulated by DNA damage and stress. Recent studies have demonstrated that ISG15 is among the most upregulated genes across tissues in aging rodents. It has also been shown by us and others that ISG15 is upregulated during replicative senescence of human fibroblasts. Our preliminary data further indicates that ISG15 is significantly upregulated in skin fibroblasts derived from patients with dyskeratosis congenita, a human model of dysfunctional telomerase and shortened telomeres. Immortalization of DC cells by telomerase activation restores ISG15 levels to normal. Little is known about how ISG15 upregulation contributes to senescence and what proteins are ISGylated in senescent cells. Further, it is unknown how ISGylation changes upon cell immortalization. We hypothesize that upregulation of ISG15 and concomitant ISGylation of proteins caused by DNA damage is important for the SASP. In this proposal, we will determine what the interplay is between secreted ISG15 and ISGylation in senescence and immortalization. Using our unique patient cells and cell lines, we will map the senescence-associated ISGylome using innovative proteomic strategies pioneered in our laboratories. We will compare the ISGylomes between cells that have been induced to senesce by different mechanisms and from human and mouse, and we will determine how secreted ISG15 affects surrounding cells. Further, we will assess how immortalization by telomerase or viral oncogenes changes the ISGylome. Finally, we will specifically determine how ISG15 and ISGylation affects the SASP through genetic manipulation of cells to have reduced and enhanced ISGylation. These studies will provide key insight into how upregulation of ISG15 and ISGylation of specific cellular proteins play a role in cellular senescence and, in particular, the SASP.
细胞衰老是一种影响与年龄相关的疾病(例如炎症、癌症)的细胞状态 发育和癌症进展。进入衰老的细胞具有与衰老相关的分泌 表型(SASP)对周围的其他细胞有重大且通常有害的影响 微环境。 ISG15是一种类泛素蛋白,可以共价修饰宿主和致病蛋白, 改变它们的稳定性和功能。 ISG15 也可以被分泌并发挥细胞因子的作用。虽然 ISG15 是 传统上被认为是在病原体感染期间诱导的干扰素刺激基因,它也可以 DNA 损伤和压力会上调。最近的研究表明,ISG15 是最 衰老啮齿动物跨组织基因上调。我们和其他人也表明 ISG15 是 在人成纤维细胞的复制衰老过程中上调。我们的初步数据进一步表明 ISG15 在先天性角化不良患者的皮肤成纤维细胞中显着上调,这是一种人类先天性角化不良患者的皮肤成纤维细胞。 端粒酶功能失调和端粒缩短的模型。端粒酶使 DC 细胞永生化 激活可使 ISG15 水平恢复正常。关于 ISG15 上调如何促进 衰老以及衰老细胞中哪些蛋白质被 ISGylated。此外,尚不清楚ISGylation如何变化 细胞永生化后。我们假设 ISG15 的上调和伴随的 ISGylation DNA 损伤引起的蛋白质对于 SASP 很重要。在本提案中,我们将确定 衰老和永生化过程中分泌的 ISG15 和 ISGylation 之间存在相互作用。使用我们独特的患者 细胞和细胞系,我们将使用创新的蛋白质组策略绘制与衰老相关的 ISGylome 在我们的实验室中开创了先河。我们将比较已诱导衰老的细胞之间的 ISGylomes 通过不同的机制以及来自人类和小鼠,我们将确定分泌的 ISG15 如何影响 周围的细胞。此外,我们将评估端粒酶或病毒癌基因的永生化如何改变 ISGylome。最后,我们将具体确定ISG15和ISGylation如何通过遗传影响SASP 操纵细胞以减少和增强 ISGylation。这些研究将提供关于如何 ISG15 的上调和特定细胞蛋白的 ISGylation 在细胞衰老中发挥作用 特别是 SASP。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

ALOYSIUS John KLINGELHUTZ其他文献

ALOYSIUS John KLINGELHUTZ的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('ALOYSIUS John KLINGELHUTZ', 18)}}的其他基金

A Human Model for Telomerase Dysfunction and Aging
端粒酶功能障碍和衰老的人体模型
  • 批准号:
    7586094
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
A Human Model for Telomerase Dysfunction and Aging
端粒酶功能障碍和衰老的人体模型
  • 批准号:
    7263255
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
A Human Model for Telomerase Dysfunction and Aging
端粒酶功能障碍和衰老的人体模型
  • 批准号:
    7795131
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
A Human Model for Telomerase Dysfunction and Aging
端粒酶功能障碍和衰老的人体模型
  • 批准号:
    8049045
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
A Human Model for Telomerase Dysfunction and Aging
端粒酶功能障碍和衰老的人体模型
  • 批准号:
    7391533
  • 财政年份:
    2007
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
The Role of Airborne PCBs in Adipogenesis, Adipose Function, and Metabolic Syndrome
空气中 PCB 在脂肪生成、脂肪功能和代谢综合征中的作用
  • 批准号:
    10559684
  • 财政年份:
    2006
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
OVERCOMING CELLULAR SENESCENCE IN HUMAN EPITHELIAL CELLS
克服人类上皮细胞的细胞衰老
  • 批准号:
    6532540
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
OVERCOMING CELLULAR SENESCENCE IN HUMAN EPITHELIAL CELLS
克服人类上皮细胞的细胞衰老
  • 批准号:
    6761740
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
OVERCOMING CELLULAR SENESCENCE IN HUMAN EPITHELIAL CELLS
克服人类上皮细胞的细胞衰老
  • 批准号:
    6159357
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
OVERCOMING CELLULAR SENESCENCE IN HUMAN EPITHELIAL CELLS
克服人类上皮细胞的细胞衰老
  • 批准号:
    6372506
  • 财政年份:
    2000
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:

相似国自然基金

来源和老化过程对大气棕碳光吸收特性及环境气候效应影响的模型研究
  • 批准号:
    42377093
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    49 万元
  • 项目类别:
    面上项目
光老化微塑料持久性自由基对海洋中抗生素抗性基因赋存影响机制
  • 批准号:
    42307503
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目
任务切换影响相继记忆的脑机制:基于认知老化的视角
  • 批准号:
    32360201
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    32 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
生物炭介导下喀斯特耕地土壤微塑料老化及其对Cd有效性的影响机制
  • 批准号:
    42367031
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    34 万元
  • 项目类别:
    地区科学基金项目
生物炭原位修复底泥PAHs的老化特征与影响机制
  • 批准号:
    42307107
  • 批准年份:
    2023
  • 资助金额:
    30 万元
  • 项目类别:
    青年科学基金项目

相似海外基金

Uncovering Mechanisms of Racial Inequalities in ADRD: Psychosocial Risk and Resilience Factors for White Matter Integrity
揭示 ADRD 中种族不平等的机制:心理社会风险和白质完整性的弹性因素
  • 批准号:
    10676358
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
The Proactive and Reactive Neuromechanics of Instability in Aging and Dementia with Lewy Bodies
衰老和路易体痴呆中不稳定的主动和反应神经力学
  • 批准号:
    10749539
  • 财政年份:
    2024
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
Stopping Hydroxychloroquine In Elderly Lupus Disease (SHIELD)
停止使用羟氯喹治疗老年狼疮病 (SHIELD)
  • 批准号:
    10594743
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
Structural analysis of the human LRRK2
人类 LRRK2 的结构分析
  • 批准号:
    10734733
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
TET2 as a novel epigenetic regulator for uterine function and fertility
TET2 作为子宫功能和生育力的新型表观遗传调节因子
  • 批准号:
    10725828
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 42.76万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了