miRNA-regulation at focal adhesions establishes vascular mechanohomeostasis

粘着斑处的 miRNA 调节建立血管机械稳态

基本信息

  • 批准号:
    10656557
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 20.83万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2022
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2022-07-01 至 2025-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Endothelial cells are exceptional sentinels of tissues' mechanical properties. Endothelial cells sense the extracellular matrix of the vascular wall via integrin-based adhesions (focal adhesions), and homotypic adhesion between neighboring tissue cells to regulate changes in matrix composition, turnover and stiffening. Furthermore, endothelial cells sense and adjust to blood flow hemodynamics through dynamic processes involving changes in actomyosin and other cytoskeletal stresses, remodeling of focal adhesions and cell adhesions, and cytoskeleton reorganization. How endothelial cells can buffer changes in forces associated with both blood flow and extracellular matrix remains unclear. Here, we will study how endothelial cells regulate matrix and blood flow forces at focal adhesion, and how these mechanism(s) sustain vascular mechanical homeostasis. Cell homeostasis hinges on the activity of microRNAs (miRNAs) through a mechanism that is resilient and regulates gene expression rapidly. We recently discovered a miRNA network activated by changes in matrix stiffness. These miRNAs preferentially target cytoskeletal, adhesion and matrix (CAM) genes for post- transcriptional regulation of protein levels both in vitro and in vivo. We concluded that miRNA-dependent regulation of CAM genes is critical for mediating cell-matrix interactions and allows endothelial cells to maintain mechanical homeostasis under conditions of changing stiffness. Preliminary data presented in this application shows the novel and exciting observation that miRNAs and CAM mRNAs are uniquely localized at focal adhesions in endothelial cells. We hypothesize that CAM mRNAs are localized to and translated at focal adhesions, and that miRNAs post-transcriptionally regulate CAM protein levels at focal adhesions to buffer the effect of matrix and/or hemodynamic changes and maintain mechanical homeostasis. We will test this new hypothesis by setting up 2D cell culture models and the zebrafish vascular system to characterize matrix and/or hemodynamic properties of endothelial cells that lack of miRNA regulation at focal adhesions.
项目概要 内皮细胞是组织机械性能的特殊哨兵。内皮细胞感知 血管壁的细胞外基质通过基于整合素的粘附(局灶性粘附)和同型 相邻组织细胞之间的粘附,以调节基质组成、周转和硬化的变化。 此外,内皮细胞通过动态过程感知并调整血流动力学 涉及肌动球蛋白和其他细胞骨架应激的变化、粘着斑和细胞的重塑 粘连和细胞骨架重组。内皮细胞如何缓冲相关力的变化 血流和细胞外基质的关系仍不清楚。在这里,我们将研究内皮细胞如何调节 粘着斑处的基质力和血流力,以及这些机制如何维持血管机械力 体内平衡。 细胞稳态通过弹性机制取决于 microRNA (miRNA) 的活性 并快速调节基因表达。我们最近发现了一个由以下变化激活的 miRNA 网络: 基体刚度。这些 miRNA 优先针对细胞骨架、粘附和基质 (CAM) 基因进行后处理。 体外和体内蛋白质水平的转录调节。我们的结论是 miRNA 依赖性 CAM 基因的调节对于介导细胞-基质相互作用至关重要,并允许内皮细胞维持 刚度变化条件下的机械稳态。 本申请中提供的初步数据显示了 miRNA 的新颖且令人兴奋的观察结果 CAM mRNA 独特地定位于内皮细胞的粘着斑处。我们假设 CAM mRNA 定位于粘着斑并在粘着斑处翻译,并且 miRNA 转录后 调节粘着斑处的 CAM 蛋白水平,以缓冲基质和/或血流动力学的影响 变化并维持机械稳态。我们将通过设置 2D 单元来测试这个新假设 培养模型和斑马鱼血管系统来表征基质和/或血液动力学特性 内皮细胞在粘着斑处缺乏 miRNA 调节。

项目成果

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