Dissect the mechanisms of selective regional vulnerability in Lewy Body Dementias via comparative snRNA-seq analysis
通过比较 snRNA-seq 分析剖析路易体痴呆选择性区域脆弱性的机制
基本信息
- 批准号:10449397
- 负责人:
- 金额:$ 69.81万
- 依托单位:
- 依托单位国家:美国
- 项目类别:
- 财政年份:2021
- 资助国家:美国
- 起止时间:2021-07-15 至 2026-05-31
- 项目状态:未结题
- 来源:
- 关键词:AddressAffectAnimal ModelAstrocytesBioinformaticsBrainBrain DiseasesBrain StemBrain regionCell NucleusCellsClinicalCognitiveCollaborationsDataDementiaDementia with Lewy BodiesDepositionDiseaseDisease ProgressionDisease associated microgliaFemaleFunctional disorderGene ExpressionGenomicsHumanInflammationInflammatoryKnowledgeLewy BodiesLewy Body DementiaLewy Body DiseaseLewy neuritesLibrariesMicrogliaMolecularMonitorMusNeocortexNerve DegenerationNeuritesNeurodegenerative DisordersNeurogliaNeuronsOnset of illnessParkinson DiseaseParkinson&aposs DementiaPathogenesisPathologyPathway interactionsPatientsPatternPilot ProjectsRestSamplingSmall Nuclear RNASubstantia nigra structureSuspensionsSymptomsTechnologyTestingalpha synucleinamyloid pathologybioinformatics toolcase controlcell typecomparativedopaminergic neuronfrontal lobegenetic signatureinsightmalemolecular markermotor symptomneuron lossneuronal cell bodynew technologynovelprotein aggregationputamenregional differenceresponsetooltranscriptome sequencing
项目摘要
Project Summary
Lewy body diseases (LBDs) are highly heterogeneous neurodegenerative disorders including Parkinson's
disease (PD), Parkinson's disease dementia (PDD), and dementia with Lewy bodies (DLB). LBDs are
characterized by the abnormal aggregation of the protein α-synuclein in neuronal cell bodies (Lewy Body) and
neurites which are currently considered to be the common cause of the diseases. Lewy Body deposition starts
in the caudal brainstem of PD but in the neocortex of DLB cases. The regional differences of initial α-synuclein
deposition correlate with neuronal loss in the corresponding regions - dopamine neurons in the substantia nigra
(SN) and neurons of unknown identity in the neocortex, and the unique clinical manifestations with a predominant
motor symptom in PD whereas early dementia in DLB. Why some particular neurons and brain regions are
affected at the disease onset, whereas the neighboring cells and regions not? This is a fundamental question in
the field of neurodegenerative diseases that this proposal will address via novel genomics technologies and
bioinformatics tools. In an initial pilot study, using single nucleus RNA-sequencing (snRNA-seq) analyses, we
identified a novel disease-associated astrocyte (DAA) subpopulation and demonstrated that DAA contributed to
increased inflammation, amyloid pathology, and neurodegenerative disease pathogenesis whereas
parenchymal astrocytes had compromised functionality in both AD and PD brains. Additionally, we identified
three microglia subpopulations that were similar to but with marker gene expression profiles distinct from the
conventional resting (M0), M1, and M2 activated microglia. We observed deficient microglia functionality shared
across all microglia subpopulations and uniquely up-regulated inflammatory pathways in PD suggesting common
and PD-specific mechanisms of neurodegeneration. These data provide us with an exclusive opportunity to
analyze the relationships between these glia subpopulations and selective regional and neuronal vulnerability in
different diseases. In Aim 1, we will identify vulnerable neuronal types in the frontal cortex (FC) and SN of patients
with PD, PDD, and DLB. In Aim 2, we will test the hypothesis that astrocyte/microglia dysfunction underlies the
mechanism of the selective regional vulnerability of LBD. In Aim 3, we will test the hypothesis that dysregulated
interactions between neurons and astrocytes/microglia underlie the mechanism of the selective neuronal
vulnerability of LBD. Our study will provide deep insights into the molecular mechanisms of selective neuronal
and regional vulnerability in LBDs. Besides, our study will provide molecular biomarkers and tools for neuron
cell-type-specific protection and targeted astrocyte/microglia subpopulation isolation and manipulation.
Furthermore, our study will provide molecular biomarkers for distinguishing PD, PDD, and DLB, which is very
important but a considerable challenge today.
项目概要
路易体病 (LBD) 是一种高度异质性的神经退行性疾病,包括帕金森病
疾病(PD)、帕金森病痴呆(PDD)和路易体痴呆(DLB)。
其特征是神经元细胞体(路易体)中蛋白质 α-突触核蛋白的异常聚集,以及
目前被认为是路易体沉积开始的常见原因。
在 PD 的尾部脑干中,但在 DLB 病例的新皮质中,初始 α-突触核蛋白的区域差异。
沉积与相应区域的神经元损失相关 - 黑质中的多巴胺神经元
(SN)和新皮质中未知身份的神经元,以及以主要的独特临床表现
PD 中出现运动症状,而 DLB 中出现早期痴呆。
在疾病发作时受到影响,而邻近的细胞和区域却没有受到影响,这是一个基本问题。
该提案将通过新颖的基因组技术解决神经退行性疾病领域的问题
在最初的试点研究中,我们使用单核 RNA 测序 (snRNA-seq) 分析。
确定了一种新的疾病相关星形胶质细胞 (DAA) 亚群,并证明 DAA 有助于
炎症、淀粉样蛋白病理学和神经退行性疾病发病机制增加,而
此外,我们还发现 AD 和 PD 大脑中的实质星形胶质细胞的功能均受到损害。
三个小胶质细胞亚群与
常规静息 (M0)、M1 和 M2 激活的小胶质细胞我们观察到共享的小胶质细胞功能缺陷。
在所有小胶质细胞亚群中,PD 中独特的上调炎症途径表明共同点
这些数据为我们提供了一个独特的机会:
分析这些胶质细胞亚群与选择性区域和神经脆弱性之间的关系
在目标 1 中,我们将识别患者额叶皮层 (FC) 和 SN 的脆弱神经类型。
在目标 2 中,我们将检验星形胶质细胞/小胶质细胞功能障碍是 PD、PDD 和 DLB 的假设。
LBD 选择性区域脆弱性的机制 在目标 3 中,我们将检验失调的假设。
神经元和星形胶质细胞/小胶质细胞之间的相互作用是选择性神经元机制的基础
我们的研究将为选择性神经元的分子机制提供深入的见解。
此外,我们的研究将为神经元提供分子生物标志物和工具。
细胞类型特异性保护和靶向星形胶质细胞/小胶质细胞亚群分离和操作。
此外,我们的研究将提供区分PD、PDD和DLB的分子生物标志物,这非常有帮助。
重要但今天也是一个巨大的挑战。
项目成果
期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}
{{ item.title }}
- 作者:
{{ item.author }}
数据更新时间:{{ patent.updateTime }}
Jinbin Xu其他文献
Jinbin Xu的其他文献
{{
item.title }}
{{ item.translation_title }}
- DOI:
{{ item.doi }} - 发表时间:
{{ item.publish_year }} - 期刊:
- 影响因子:{{ item.factor }}
- 作者:
{{ item.authors }} - 通讯作者:
{{ item.author }}
{{ truncateString('Jinbin Xu', 18)}}的其他基金
Optimization of imaging mass cytometry, a single-cell spatial proteomics technology, for the study of Alzheimer disease
用于阿尔茨海默病研究的成像质量细胞术(一种单细胞空间蛋白质组学技术)的优化
- 批准号:
10447479 - 财政年份:2022
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
Dissect the mechanisms of selective regional vulnerability in Lewy Body Dementias via comparative snRNA-seq analysis
通过比较 snRNA-seq 分析剖析路易体痴呆选择性区域脆弱性的机制
- 批准号:
10685608 - 财政年份:2021
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
Define molecular events driving selective neuronal death in multiple neurodegenerative diseases by snRNA-seq
通过 snRNA-seq 定义多种神经退行性疾病中驱动选择性神经元死亡的分子事件
- 批准号:
10323684 - 财政年份:2021
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
Dissect the mechanisms of selective regional vulnerability in Lewy Body Dementias via comparative snRNA-seq analysis
通过比较 snRNA-seq 分析剖析路易体痴呆选择性区域脆弱性的机制
- 批准号:
10292776 - 财政年份:2021
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
POSTMORTEM VALIDATION OF BIOMARKERS FOR IMAGING PARKINSON DISEASE
帕金森病成像生物标志物的死后验证
- 批准号:
9105072 - 财政年份:2016
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
POSTMORTEM VALIDATION OF BIOMARKERS FOR IMAGING PARKINSON DISEASE
帕金森病成像生物标志物的死后验证
- 批准号:
9210662 - 财政年份:2016
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
DOPAMINE D1, D2, AND D3 RECEPTORS AS BIOMARKERS FOR IMAGING NIGROSTRIATAL NEURONS
多巴胺 D1、D2 和 D3 受体作为黑质纹状体神经元成像的生物标志物
- 批准号:
8807974 - 财政年份:2014
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
DOPAMINE D1, D2, AND D3 RECEPTORS AS BIOMARKERS FOR IMAGING NIGROSTRIATAL NEURONS
多巴胺 D1、D2 和 D3 受体作为黑质纹状体神经元成像的生物标志物
- 批准号:
8918756 - 财政年份:2014
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
DOPAMINE D1, D2, AND D3 RECEPTORS AS BIOMARKERS FOR IMAGING NIGROSTRIATAL NEURONS
多巴胺 D1、D2 和 D3 受体作为黑质纹状体神经元成像的生物标志物
- 批准号:
8807974 - 财政年份:2014
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
相似国自然基金
肾—骨应答调控骨骼VDR/RXR对糖尿病肾病动物模型FGF23分泌的影响及中药的干预作用
- 批准号:82074395
- 批准年份:2020
- 资助金额:55 万元
- 项目类别:面上项目
基于细胞自噬调控的苦参碱对多囊肾小鼠动物模型肾囊肿形成的影响和机制研究
- 批准号:
- 批准年份:2019
- 资助金额:33 万元
- 项目类别:地区科学基金项目
靶向诱导merlin/p53协同性亚细胞穿梭对听神经瘤在体生长的影响
- 批准号:81800898
- 批准年份:2018
- 资助金额:21.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
NRSF表达水平对抑郁模型小鼠行为的影响及其分子机制研究
- 批准号:81801333
- 批准年份:2018
- 资助金额:21.0 万元
- 项目类别:青年科学基金项目
伪狂犬病病毒激活三叉神经节细胞对其NF-кB和PI3K/Akt信号转导通路影响的分子机制研究
- 批准号:31860716
- 批准年份:2018
- 资助金额:39.0 万元
- 项目类别:地区科学基金项目
相似海外基金
Novel Implementation of Microporous Annealed Particle HydroGel for Next-generation Posterior Pharyngeal Wall Augmentation
用于下一代咽后壁增强的微孔退火颗粒水凝胶的新实现
- 批准号:
10727361 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
Plasma neurofilament light chain as a potential disease monitoring biomarker in Wolfram syndrome
血浆神经丝轻链作为 Wolfram 综合征潜在疾病监测生物标志物
- 批准号:
10727328 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
Exploring novel modulators for rescuing cigarette smoke-induced corneal edema and examining iPSC-derived corneal endothelial cells as a treatment modality
探索新型调节剂来挽救香烟烟雾引起的角膜水肿并检查 iPSC 衍生的角膜内皮细胞作为治疗方式
- 批准号:
10723408 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
Individualized Profiles of Sensorineural Hearing Loss from Non-Invasive Biomarkers of Peripheral Pathology
周围病理学非侵入性生物标志物的感音神经性听力损失个体化概况
- 批准号:
10827155 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别:
Tissue Engineered Nigrostriatal Pathway for Anatomical Tract Reconstruction in Parkinson's Disease
组织工程黑质纹状体通路用于帕金森病的解剖束重建
- 批准号:
10737098 - 财政年份:2023
- 资助金额:
$ 69.81万 - 项目类别: