Reverse transcriptase inhibitor effects on the mobilome of colon cancer

逆转录酶抑制剂对结肠癌移动体的影响

基本信息

  • 批准号:
    10215256
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 57.75万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2019
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2019-07-01 至 2024-06-30
  • 项目状态:
    已结题

项目摘要

PROJECT SUMMARY Large scale transcriptional analysis with RNA-sequencing has revealed the abundant expression of repetitive element RNAs in cancers compared to normal tissues. Moreover, many of these repeat RNAs are capable of retrotransposition through reverse transcription (RT), which leads to alterations in the cancer genome. Our preclinical cell line and mouse models have demonstrated the ability of these endogenous RT to be blocked by nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NRTIs) commonly used for viral infections. Interestingly, we have found anti-cancer effects of NRTIs in multiple colorectal cancer (CRC) cell lines grown in 3D tumor spheres and in mouse xenografts in vivo. This led to the initial of a Phase II clinical trial of the NRTI 3TC in metastatic CRC patients where pre- and post-treatment biopsies are being obtained for correlative science research. The Ting lab has expertise in cell line and animal models to study NRTI effects in CRC and the sequencing and RNA in situ hybridization methods to quantify repeat elements in these systems. The Greenbaum lab has developed computational tools to characterize repeat RNA expression and their effects on innate immunity. The Park lab has pioneered the tools to study DNA retrotransposition events in cancer genomes. The combined expertise and tools generated to study repeat RNAs by the Ting, Greenbaum, and Park labs uniquely positions us to execute the goals of this project. We plan to: 1) Understand the effects of 3TC on cellular response and repeat RNA expression in CRC model systems 2) Characterize the effect of 3TC on repeat retrotransposition in xenograft models 3) Evaluate repeat RNA expression, retrotransposition, and the tumor immune microenvironment from patient biopsies obtained from CRC patients treated with 3TC
项目概要 RNA测序的大规模转录分析揭示了重复序列的丰富表达 与正常组织相比,癌症中的元件RNA。此外,许多重复 RNA 能够 通过逆转录 (RT) 进行逆转录转座,从而导致癌症基因组发生改变。我们的 临床前细胞系和小鼠模型已证明这些内源性 RT 能够被 核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)通常用于治疗病毒感染。有趣的是,我们有 发现 NRTI 在 3D 肿瘤球中生长的多种结直肠癌 (CRC) 细胞系中具有抗癌作用,并且 在小鼠体内异种移植物中。这导致了 NRTI 3TC 在转移性 CRC 中的 II 期临床试验的初步启动 正在获取治疗前和治疗后活检用于相关科学研究的患者。 Ting 实验室拥有细胞系和动物模型方面的专业知识,可研究 NRTI 对 CRC 的影响以及测序和 RNA 原位杂交方法可量化这些系统中的重复元件。格林鲍姆实验室有 开发了计算工具来表征重复 RNA 表达及其对先天免疫的影响。这 Park 实验室率先推出了研究癌症基因组中 DNA 逆转录转座事件的工具。合并后的 Ting、Greenbaum 和 Park 实验室独特的地位为研究重复 RNA 提供了专业知识和工具 我们执行该项目的目标。 我们计划: 1) 了解 3TC 对 CRC 模型系统中细胞反应和重复 RNA 表达的影响 2) 表征 3TC 对异种移植模型中重复逆转录转座的影响 3) 评估患者的重复RNA表达、逆转录转座和肿瘤免疫微环境 从接受 3TC 治疗的 CRC 患者中获取的活组织检查

项目成果

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专著数量(0)
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