Identification of Novel Bioactive Lipid Metabolites for Predicting Liver-related Outcomes in Persons Co-Infected with HIV and HCV

鉴定新型生物活性脂质代谢物，用于预测 HIV 和 HCV 合并感染者的肝脏相关结果

• 批准号: 9241700
• 负责人: Susanna Naggie
• 金额: $ 40.02万
• 依托单位: DUKE UNIVERSITY
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2017-03-15 至 2022-02-28
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/9241700
• 关键词: Address; American; Anti-Retroviral Agents; Antiviral Agents; Antiviral Therapy; Assessment tool; Cells; Ceramides; Cessation of life; Chronic Hepatitis C; Cirrhosis; Clinical; Cohort Studies; Data; Development; Disease; Disease Progression; Eicosanoids; Etiology; Event; Fibrosis; Future; Goals; HIV; HIV Infections; HIV/HCV; Health; Hepatic; Hepatic Fibrogenesis; Hepatitis C; Hepatitis C co-infection; Homeostasis; Individual; Infection; Knowledge; Lipids; Literature; Liver; Liver Fibrosis; Liver diseases; Longitudinal cohort study; Mediating; Metabolic; Modeling; Modification; Mono-S; Morbidity - disease rate; Nature; Outcome; Pathogenesis; Pathway interactions; Patients; Pattern; Persons; Play; Population; Primary carcinoma of the liver cells; Regimen; Reporting; Research Design; Severity of illness; Sphingomyelins; Testing; Toxic effect; United States; Validation; Variant; Viral; Virus; Work; acylcarnitine; adverse outcome; base; biobank; co-infection; cohort; disorder risk; experience; fibrogenesis; human disease; improved; lipid metabolism; liver development; liver injury; mortality; non-alcoholic fatty liver; nonalcoholic steatohepatitis; novel; therapeutic target; tool

PROJECT SUMMARY/ABSTRACT  Our long-­term goal is to identify bioactive lipid metabolites that are dysregulated in HIV-­infected individuals and  to  gain  a  fundamental  understanding  of  these  lipid  metabolites  in  liver  disease  pathogenesis  and  the  development of liver-­related complications. The overall objective is to utilize HIV/HCV-­coinfection as a model to  probe for underlying mechanisms of accelerated liver fibrosis and disease progression with the overall premise  that  there  is  a  common  final  pathway  of  liver  injury  that  is  metabolic  in  nature.  Our  central  hypothesis  is  that  dysregulation  of  bioactive  lipid  metabolism  reports  on  a  common  mechanism  by  which  HIV-­infection,  antiretrovirals, and viral co-­infections interact to modulate fibrogenesis. Based on evidence that HCV dramatically  modulates host cell lipid metabolism and HIV-­infection and antiretrovirals also perturb lipid pathways, we propose  that  accelerated  fibrogenesis  in  HIV  is  due,  at  least  in  part,  to  additive  hits  on  lipid  metabolism  and  excess  accumulation of detrimental lipid metabolites, like ceramide. Thus, we used a multi-­targeted lipidomics platform  to  investigate  bioactive  lipids  as  predictors  of  liver  fibrosis  stage.  Our  preliminary  studies  indicate  that  (1)  expression of bioactive lipids correlates with histopathologic stage of liver disease in patients with HIV/HCV and  HCV  infections,  and  (2)  clearance  of  HCV  using  DAA  regimens  results  in  rapid  changes  in  lipid  homeostasis  pathways. The proposed work will test our hypothesis that dysregulation of bioactive lipid metabolism in HIV-­ infection plays a key role in progressive liver disease, as well as the corollary hypothesis that variations in lipid  expression  can  be  used  as  noninvasive  assessments  of  liver  disease  complications.  We  will  accomplish  the  objective of the application by pursuing the following Specific Aims: (1) Discover and validate specific expression  patterns of circulating bioactive lipid metabolites that are predictive of end-­stage liver disease complications in  patients  with  HIV/HCV-­coinfection;;  (2)  Determine  unique  patterns  of  circulating  bioactive  lipid  metabolite  expression  for  patients  with  HIV-­infection  including  those  with  and  without  HCV  co-­infection  and  non-­virally  mediated metabolic liver disease (NAFLD/NASH);; (3) Identify specific bioactive lipid metabolite expression that  is modified by DAA treatment-­induced HCV clearance and statin initiation in HIV/HCV co-­infected patients. The  impact of this proposal will be to fundamentally change our understanding of the metabolic mechanisms of liver  disease in people living with HIV. We will develop a novel, noninvasive assessment of end-­stage liver disease  complications that will have immediate clinical utility. We will also apply this validated, noninvasive metabolite  profile  as  a  tool  to  dissect  lipid  dysregulation  related  to  HCV  infection  and  other  etiologies  of  liver  disease  including HIV persistence and long-­term antiretroviral toxicity which could inform future mechanistic studies and  identify potential therapeutic targets of fibrogenesis.

项目概要/摘要 我们的长期目标是识别 HIV 感染者体内失调的生物活性脂质代谢物，并 获得对这些脂质代谢物在肝病发病机制中的基本了解以及 肝脏相关并发症的发展。总体目标是利用 HIV/HCV 合并感染作为模型 在总体前提下探讨加速肝纤维化和疾病进展的潜在机制 肝脏损伤的最终途径是代谢性的 我们的中心假设是 生物活性脂质代谢失调报告了艾滋病毒感染、 抗逆转录病毒药物和病毒合并感染相互作用，可显着调节纤维形成。 我们认为，调节宿主细胞脂质代谢，HIV 感染和抗逆转录病毒药物也会扰乱脂质途径 HIV 中加速的纤维化至少部分是由于脂质代谢的附加作用和过量 有害脂质代谢物（如神经酰胺）的积累。因此，我们使用了多靶点脂质组学平台 研究生物活性脂质作为肝纤维化阶段的预测因子我们的初步研究表明（1）。 生物活性脂质的表达与 HIV/HCV 患者肝病的组织病理学阶段相关 HCV 感染和 (2) 使用 DAA 方案清除 HCV 会导致脂质稳态快速变化 拟议的工作将检验我们的假设，即 HIV 中生物活性脂质代谢失调。 感染在进行性肝病以及脂质变化的推论假设中起着关键作用 表达可以用作肝病并发症的无创评估。 通过追求以下具体目标来实现应用程序的目标：(1) 发现并验证特定的表达。 循环生物活性脂质代谢模式可预测终末期肝病并发症 HIV/HCV 合并感染患者；；（2）确定循环生物活性脂质代谢物的独特模式 HIV 感染患者（包括有或没有 HCV 合并感染和非病毒感染患者）的表达 介导的代谢性肝病（NAFLD/NASH）；；（3）确定特定的生物活性脂质代谢物表达 在 HIV/HCV 共感染患者中，DAA 治疗诱导的 HCV 清除和他汀类药物的启动会改变这种情况。 该提案的影响将从根本上改变我们对肝脏代谢机制的理解 我们将开发一种新的、无创的终末期肝病评估方法。 具有立即临床效用的并发症。我们还将应用这种经过验证的非侵入性代谢物 作为剖析与 HCV 感染和其他肝病病因相关的脂质失调的工具 包括艾滋病毒持久性和长期抗逆转录病毒毒性，这可以为未来的机制研究提供信息 确定纤维形成的潜在治疗靶点。