Sialic acid analogs against multidrug-resistant gonorrhea

唾液酸类似物对抗多重耐药性淋病

基本信息

  • 批准号:
    10592279
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 92.87万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-04-20 至 2026-03-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT Gonorrhea is a major public health problem globally. About 87 million new cases of gonorrhea occur worldwide annually. In 2018, 583,405 cases were reported in the U.S, an 82.6% increase in disease incidence since the historic low in 2009. Concomitant infection with HIV and gonorrhea can increase rates of HIV transmission 5- fold. Dysbiosis of the vaginal microbiome (i.e., bacterial vaginosis (BV)) increases the risk of gonorrhea and HIV acquisition and transmission. Serious sequelae of gonorrhea in women include infertility, ectopic pregnancy and chronic pelvic pain. Neisseria gonorrhoeae (Ng) has become resistant to almost every antibiotic in clinical use. Reports of resistance to ceftriaxone and azithromycin from almost every continent portends an era of untreatable gonorrhea. Development of novel therapies against Ng is a global public health priority. Gonococci deploy a unique immune evasion strategy wherein it caps its lipooligosaccharide (LOS) by a surface LOS sialyltransferase (Lst) using host-derived CMP-Neu5Ac. LOS sialylation enables Ng to evade several aspects of host immunity, including complement and cationic antimicrobial peptides (CAMPs). We discovered that gonococci fed with CMP-nonulosonates (CMP-NulOs), such as CMP-legionaminic acid (CMP- Leg5,7Ac2) and CMP-ketodeoxynonulosonate (CMP-Kdn) cap their LOS with these NulOs. Incorporation of NulOs into Ng LOS renders bacteria susceptible to complement and CAMPs. Importantly, CMP-NulOs significantly shorten the duration and burden of Ng vaginal colonization in mice. Cathelicidin (a member of the CAMP family) played a key role in the MOA of CMP-NulOs. Our efficacy, safety and stability studies have established CMP-Leg5,7Ac2 and CMP-Kdn as promising candidates for intravaginal delivery to prevent Ng acquisition. In years 1-2 of Aim 1, the NRC will produce CMP-NulOs for all work in this proposal, perform a pharmacoeconomic analysis and assess scale-up. Process development, quality release assays, development of potency assays and stability in simulated genital tract fluids of the identified lead will follow in years 3-5. Aim 2 will elucidate factors that may affect safety efficacy of CMP-NulOs. These include effects of CMP-NulOs on growth and viability of favorable or unfavorable vaginal bacteria, the effects of sialidases elaborated by BV- associated pathogens and naturally-occurring anti-NulO antibodies on the efficacy of CMP-NulOs in vitro and in vivo, examining cervicovaginal secretions for CMP-NulO hydrolase activity and testing the specificity of CAMPs to bind NulO-containing glycans to refine the MOA of CMP-NulO against Ng. Aim 3 will formulate the CMP-NulOs into intravaginal rings (IVRs), perform PK studies in vitro and in a sheep model, and examine biofilm formation by vaginal microbiota on IVRs. Work in years 1-2 of the Aims 1-3 will identify a single lead; works in years 3-5 will focus on further product development and IND-enabling activities. Aim 4 will verify activity of the lead CMP-NulO against genetically and geographically diverse Ng isolates. Aim 5 includes regulatory guidance and oversight for all Aims that will culminate in a pre-IND meeting with the FDA.
抽象的 淋病是全球主要的公共卫生问题。全球新增淋病病例约 8700 万例 每年。 2018年,美国报告了583,405例病例,自2018年以来发病率增加了82.6% 2009 年为历史最低点。同时感染 HIV 和淋病会增加 HIV 传播率 5- 折叠。阴道微生物群失调(即细菌性阴道病(BV))会增加淋病和 HIV 的获得和传播。女性淋病的严重后遗症包括不孕、异位 怀孕和慢性骨盆疼痛。淋病奈瑟菌 (Ng) 已对几乎所有抗生素产生耐药性 在临床使用中。几乎每个大陆都有头孢曲松和阿奇霉素耐药的报告,这预示着 淋病无法治愈的时代。开发针对 Ng 的新疗法是全球公共卫生的优先事项。 淋病球菌采用独特的免疫逃避策略,其中它通过 使用宿主衍生的 CMP-Neu5Ac 表面 LOS 唾液酸转移酶 (Lst)。 LOS 唾液酸化使 Ng 能够逃避 宿主免疫的几个方面,包括补体和阳离子抗菌肽(CAMP)。我们 发现淋球菌以 CMP-nonulosonates (CMP-NulOs) 为食,例如 CMP-legionaminic Acid (CMP- Leg5,7Ac2) 和 CMP-酮脱氧壬酮酸 (CMP-Kdn) 用这些 NulO 限制了它们的 LOS。纳入 NulOs 进入 Ng LOS 使细菌对补体和 CAMP 敏感。重要的是,CMP-NulOs 显着缩短小鼠 Ng 阴道定植的持续时间和负担。 Cathelicidin(Cathelicidin 的成员) CAMP 家族)在 CMP-NulO 的 MOA 中发挥了关键作用。我们的功效、安全性和稳定性研究表明 确定 CMP-Leg5、7Ac2 和 CMP-Kdn 作为阴道内分娩预防 Ng 的有希望的候选者 获得。在目标 1 的第 1-2 年,NRC 将为本提案中的所有工作制作 CMP-NulO,执行 药物经济学分析和评估放大。工艺开发、质量释放分析、开发 所确定的铅的模拟生殖道液体的效力测定和稳定性将在 3-5 年进行。目的 图 2 将阐明可能影响 CMP-NulO 安全功效的因素。这些包括 CMP-NulOs 对 有利或不利阴道细菌的生长和活力,BV-阐述的唾液酸酶的作用 相关病原体和天然存在的抗 NulO 抗体对 CMP-NulO 体外功效的影响 在体内,检查宫颈阴道分泌物的 CMP-NulO 水解酶活性并测试其特异性 CAMP 结合含有 NulO 的聚糖,以改进 CMP-NulO 针对 Ng 的 MOA。目标 3 将制定 将 CMP-NulO 植入阴道环 (IVR),在体外和绵羊模型中进行 PK 研究,并检查 IVR 上阴道微生物群形成生物膜。目标 1-3 第 1-2 年的工作将确定单一线索; 第 3-5 年的工作将侧重于进一步的产品开发和 IND 支持活动。目标4将验证 主要 CMP-NulO 对遗传和地理上不同的 Ng 分离株的活性。目标 5 包括 对所有目标的监管指导和监督将在与 FDA 举行 IND 前会议时达到高潮。

项目成果

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