Causal Interactions between genetic risk, precise cortical connectivity, and autism-associated behaviors

遗传风险、精确皮质连接和自闭症相关行为之间的因果相互作用

• 批准号: 10616304
• 负责人: GAVIN R RUMBAUGH
• 金额: $ 19.74万
• 依托单位: UNIVERSITY OF FLORIDA
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2019-12-01 至 2024-11-30
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10616304
• 关键词: ASD patient; Adaptive Behaviors; Air; Animal Model; Animals; Area; Behavior; Behavioral; Biological; Brain; Brain region; Cognitive; Disease; Echolocation; Electrophysiology (science); Emotions; Environment; Epilepsy; Esthesia; Etiology; Fingers; Generations; Genes; Genetic Risk; Goals; Head; Heterozygote; Impairment; Individual; Intervention; Link; Location; Measurement; Measures; Mendelian disorder; Modeling; Motor; Motor Cortex; Motor output; Movement; Mus; Mutant Strains Mice; Nervous system structure; Neurons; Organ; Population; Process; Research; Research Project Grants; Risk Factors; Running; SYNGAP1; Saccades; Scanning; Sensory; Silicon; Somatosensory Cortex; Source; Structure; Structure of trigeminal ganglion; Study models; System; Tactile; Telephone; Testing; Thalamic structure; Thinking; Time; Touch sensation; Vibrissae; Visual Fields; autism spectrum disorder; awake; behavioral impairment; behavioral phenotyping; brain abnormalities; experience; functional disability; genetic variant; in vivo; individuals with autism spectrum disorder; insight; mouse model; neural circuit; neural network; novel; physical model; relating to nervous system; response; risk variant; sensory input; sensory processing disorder; sensory system; social

PROJECT SUMMARY    The  overarching  goal  of  this  project  is  to  better  understand  the  links  between  ASD  genetic  risk,  resulting  distributed brain connectivity impairments, and the impact of this on ASD-­relevant behaviors. We will do this by  performing state-­of-­the art in vivo electrophysiology studies in awake-­behaving animals that model a monogenic  form of ASD. This research project is significant because altered brain connectivity is routinely observed  in  ASD  patients,  though  it  remains  unknown  how  brain  connectivity  alterations  cause  abnormal  behaviors relevant to ASD. In the animal model, we will focus on behaviors that optimize active touch. This is  approach  is  valid  because  altered  sensory  function,  including  touch,  is  a  core  manifestation  of  ASD  and  somatomotor brain areas display altered activation in ASD patients. An emerging idea is that altered functioning  of  sensory  systems  directly  impairs  the  functions  of  other  major  neural  domains,  such  as  cognitive  and  social  systems. Active touch arises through rapid adaptions in the dynamics of touch organs in response to physical  contact  with  objects.  This  behavioral  transformation  optimizes  touch-­related  input  into  the  brain  and  is  an  emergent  behavior  resulting  from  sensorimotor  integration  at  various  levels  in  the  nervous  system.  Therefore,  we generally hypothesize that genetic variants that cause ASD disrupt key points of functional connectivity within  the  somatomotor  system,  which  in  turn causes  altered  active touch  behaviors,  leading  to altered  acquisition of  tactile information. This hypothesis is significant because it could define a neural process (i.e. altered distributed  functional  connectivity)  that  explains  how  sensory-­guided  adaptive  behaviors  are  impaired  by  genetic  variants  that cause ASD. Our modeling studies also have the potential to define how altered brain connectivity can disrupt  relevant  behaviors.  We  will  test  this  hypothesis  in  the  first  aim  by  recording  the  flow  of  information  throughout  the major areas of the somato-­motor system in a mouse model for a monogenic form of ASD. The proposed in  vivo  recordings  in  awake-­behaving  animals  will  utilize  state-­of-­art  silicon  neural  probes  that  will  enable  us  to  measure local and long-­range functional connectivity of neurons during distinct behaviors, including during active  touches of objects. These sophisticated measurements will identify circuits that are functionally impaired during  ASD-­relevant  behaviors.  The  second  aim  takes  a  distinct,  but  complementary  approach  by  regionally  and  temporally disrupting expression of the causal ASD gene and then observing the impact of these perturbations  on behaviors that define etiologically-­relevant active touch. We expect to find that proper expression of the ASD  gene  is  required  in  developing  somatomotor  cortical  areas  to  promote  normal  active  touch  behaviors.  The  combined impact of these complementary approaches is that they are expected to define the circuits that cause  abnormal  active  touch-­related  behaviors  in  the  mouse  model.  Thus,  the  proposed  research  is  expected  to  advance our understanding of how major ASD risk genes disrupt the connectivity of neural circuits that underlie  relevant behaviors.

项目摘要   时间的总体目标 分布式大脑连通性障碍以及这对ASD相关行为的影响。 在醒着的动物中进行最先进的体内电生理学研究，以建模单基因 ASD的形式是严重的vecaused脑连接性 在ASD患者中，尽管尚不清楚大脑连接如何改变异常 与ASD相关的行为，我们将专注于优化主动触摸的行为。 方法是有效的有效阀门改变的感觉函数，包括触摸，是ASD和和和 体育体脑区域显示ASD特定性的激活改变。 感觉系统的直接损害其他主要神经领域的功能，例如认知和社会 系统通过快速适应触摸器官的动力学而造成的系统。 与对象接触。 神经系统中各个级别的感觉运动整合产生的紧急行为。 我们通常假设导致ASD的遗传变异破坏了功能连接的关键点 躯体运动系统又导致主动触摸行为改变，导致对 触觉信息。 功能连通性）解释了感官引导的自适应行为如何受到遗传变异的损害 ASD的原因。我们的建模研究也有可能定义大脑连接 相关行为。我们将通过记录信息流来检验这一假设 小鼠模型中的somotor系统的主要区域，用于ASD的单基因 使用最先进的硅神经探针在清醒的动物中的体内录音也使我们也使我们 测量神经元在不同行为时的局部和远程功能连接连接，包括在活动期间 这些复杂测量的对象将确定在功能上受损的电路 与ASD相关的行为。 在时间上破坏因果ASD基因的表达，然后观察这些扰动 关于定义病因与主动触摸的行为。 基因在开发躯体运动区域以促进正常的活动触摸行为 评论方法的综合影响是预期定义引起的电路 小鼠模型中的主动触摸相关行为异常。 促进我们对主要ASD风险基因的理解，主要要求基因破坏基于核心的神经Ciral Ciral Ciratuts的联系 相关行为。