Mechanisms of Staphylococcus aureus-induced changes in cutaneous T cell networks

金黄色葡萄球菌引起皮肤 T 细胞网络变化的机制

• 批准号: 10611447
• 负责人: Corey Parlet
• 金额: --
• 依托单位: IOWA CITY VA MEDICAL CENTER
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-04-01 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10611447
• 关键词: Active Immunization; Adaptive Immune System; Antibiotics; Antibodies; Antibody Response; Antigens; Ants; B-Lymphocytes; Biological; CD4 Positive T Lymphocytes; Cell Count; Cells; Cellular Immunity; Characteristics; Clinical; Communities; Consensus; Cutaneous; Data; Development; Disease; Disease Outbreaks; Drug or chemical Tissue Distribution; Drug resistance; Elements; Engineering; Equipment; Event; Exotoxins; Exposure to; Generations; Genus staphylococcus; Heart Valves; Host Defense; Humoral Immunities; Hygiene; IL17 gene; Immune; Immune response; Immunity; Immunize; Immunocompetent; Immunologic Memory; Immunologics; Individual; Infection; Infectious Agent; Infectious Skin Diseases; Injury; Kinetics; Knock-out; Life; Maintenance; Measures; Mediating; Mediator; Memory; Military Personnel; Mission; Modeling; Molecular; Mus; OVA 323-339; Organism; Ovum; Peptides; Population; Prevalence; Preventive vaccine; Primary Infection; Process; Public Health; Research; Risk; Role; Scourge; Sepsis; Site; Skin; Skin Tissue; Skin injury; Soft Tissue Infections; Staphylococcus aureus; Staphylococcus aureus infection; Sterility; Structure; Structure of germinal center of lymph node; System; T-Lymphocyte; Testing; Time; Tissues; Toxin; Training; Trauma; Vaccine Design; Vaccines; Virulence; Virulence Factors; adaptive immune response; antimicrobial; bone; cell growth; cost; defense response; design; disorder control; draining lymph node; healing; knockout gene; langerin; methicillin resistant Staphylococcus aureus; neutrophil; pandemic disease; pathogen; prevent; programs; prophylactic; recruit; resistant strain; response; uptake; vaccination strategy

Staphylococcus aureus (S. aureus) is a ubiquitous gram-­positive pathogen that is one of the  most frequent causes of skin and soft tissue infections. Frequently, these infections serve as a  prelude to invasive life-­threatening diseases. The prevalence of severe S. aureus infections  have increased in healthy populations, associated with the development of both drug resistance  and hypervirulence in methicillin-­resistant S. aureus (MRSA) strains such USA 300. The spread  of MRSA-­induced disease during training and mission assignments is a well-­documented threat  to military public health. A wealth of both clinical and experimental evidence suggests that (1)  neutrophils (PMNs) are essential mediators of anti-­S. aureus host defense, and (2) emerging  MRSA strains release toxins capable of killing PMNs, and consequently they can overwhelm  host defense responses and rapidly cause disease in immune competent individuals. The  rapidity of these events suggests a protective vaccine would be the best approach to disease  control. Using a model of healed MRSA skin infection that elicits protective immunity against a  second MRSA skin infection, we provide evidence that the appropriate induction of humoral and  cellular immune responses can separately but synergistically support anti-­MRSA effector  responses and expedite pathogen clearance. The research plan described herein will test the  hypotheses that active immunization against S. aureus is feasible, and that protective antigens  include secreted bacterial virulence factors.  The specific aims are designed to evaluate the  pathogen and host-­derived factors that are required to initiate and maintain ant-­MRSA  protective adaptive immune responses. In specific aim 1 we will identify antigens leading to  protective immunity by systematically measuring the prophylactic effects of skin challenge with  selected knockout strains of MRSA followed by rechallenge with WT MRSA. In aim 2, we will  characterize T follicular helper and the germinal center responses that correspond with anti-­ MRSA protective immunity, and employ Langerin-­DTR mice to delineate the skin DC  requirements for these processes.  In aim 3, we will characterize the  cutaneous T cell signature  corresponding with anti-­MRSA protective immunity by measuring the kinetics and tissue   distribution pathogen specific T cells following infection with strains of MRSA that have been  engineered to express ova peptide OVA 323-­339. After clarifying the adaptive T cell correlates of   anti-­MRSA protective immunity, we will use the Langerin-­DTR system to elucidate the  underlying DC requirements for their induction. Overall the program is designed to dissect the  humoral and cellular immune components required for a protective immune response to MRSA.  Once explored, these data will provide the basis to design and evaluate approaches to a  preventive vaccine.

金黄色葡萄球菌（金黄色葡萄球菌）是一种普遍存在的革兰氏阳性病原体，是其中一种 最常见的是皮肤和软组织感染的原因。 侵入性生命的疾病的前奏。 与两种耐药性的发展有关的健康普及增加了 和耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）菌株中的高度投资。 MRSA引起的训练期间疾病和一些传教士是有据可查的威胁 对军事公共卫生。 中性粒细胞（PMN）是抗S的必要介体。 MRSA菌株释放能够杀死PMN的毒素，并且可以兼顾他们不知所措 宿主的防御反应并迅速导致免疫胜任的人 事件的速度表明一种保护性疫苗将是最佳疾病方法 控制使用MRSA皮肤感染的模型 第二MRSA皮肤感染，我们提供了适当诱导体液和的证据 细胞IMUNE响应分别但协同支持抗MRSA效应器 反应和快速的病原体清除。 主动免疫对金黄色葡萄球菌的假设是可行的，并且保护性抗原 包括分泌的病毒因素。 病原体和宿主衍生的因素启动和维持ANT-MRSA所需的因素 保护性免疫反应。 通过系统地测量皮肤挑战的预防作用来保护性免疫 选定的MRSA淘汰赛菌株，然后是wth wth wth wth wth wth wth wth 2，我们将 表征叶状辅助者和与抗 - 的生发中心反应 MRSA保护剂免疫，并使用langerin-DTR小鼠来描绘皮肤DC 该过程的要求。 在AIM 3中，我们将描述您 皮肤T细胞签名 通过测量动力学和Tisue，与抗MRSA保护免疫相对应 分布病原体特异性t细胞感染后MRSA菌株已 设计用于表达OVA肽OVA 323-339。   抗MRSA保护性免疫，我们将使用langerin-DTR系统来阐明您 指示的基础直流要求。 对MRSA的保护性免疫反应所需的体液和细胞免疫成分。 一旦探索，这些数据将为设计和评估A的方法提供 预防性疫苗。