Linking fat metabolism to hepatic fibrosis

将脂肪代谢与肝纤维化联系起来

• 批准号: 10601006
• 负责人: Sonia M. Najjar
• 金额: $ 51.57万
• 依托单位: OHIO UNIVERSITY ATHENS
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10601006
• 关键词: Adipocytes; Adipose tissue; Affect; Agonist; Alcoholic Fatty Liver; American; Animal Model; Apoptosis; Benign; Biology; Cell Death Induction; Cells; Central obesity; Characteristics; Chickens; Chronic; Cirrhosis; Clinical Research; Collaborations; Data; Development; Diagnosis; Diet; Disease; Endothelin-1; Epidermal Growth Factor Receptor; Exhibits; Fatty Acids; Fatty Liver; Fibrosis; Functional disorder; Genes; Glycerol; Goals; Health; Hepatic; Hepatic Stellate Cell; Hepatocyte; High Fat Diet; Histologic; Human; Hyperinsulinism; Hypertriglyceridemia; Impairment; Inflammatory; Insulin; Insulin Resistance; Intake; Knock-out; Knockout Mice; Link; Lipase; Lipids; Lipolysis; Liver; Liver Dysfunction; Liver Fibrosis; Liver diseases; MEKs; Mediating; Metabolic; Modality; Molecular; Mus; Mutant Strains Mice; Mutation; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Obesity; Pathogenesis; Pathology; Pathway interactions; Patients; Pattern; Phenotype; Phosphorylation; Pioglitazone; Plasma; Play; Process; Productivity; Proteins; Regulation; Repression; Risk Factors; Role; Scientist; Signal Transduction; Steatohepatitis; Testing; Therapeutic; Transgenic Mice; Transgenic Organisms; United States; Water; Weight Gain; adenoviral mediated; carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecules; design; drug development; experimental study; fatty liver disease; gain of function; glucose tolerance; health disparity; hepatocyte injury; innovation; insulin receptor tyrosine kinase; insulin sensitivity; insulin tolerance; interdisciplinary collaboration; knock-down; lipid biosynthesis; lipid metabolism; liver inflammation; metabolic phenotype; mouse model; mutant; non-alcoholic fatty liver disease; nonalcoholic steatohepatitis; novel; null mutation; overexpression; paracrine; receptor; reconstitution; response; stellate cell; therapeutic target; uptake

Project Summary    Non-­alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD),  the  most  common  of  liver  pathologies,  is  one  of  the  most  profound  health  disparities.  The  molecular  pathway(s)  associated  with  the  pathogenesis  of  NAFLD  and  its  subsequent progression to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) remains elusive. We have previously shown that  Carcinoembryonic antigen-­related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) plays a critical role in insulin clearance  in  the  liver  and  links  hyperinsulinemia  to  NAFLD/NASH.    Preliminary  data  identify  that  Cell  death-­Inducing  DFF45-­like Effector (Cidec;; also termed Fsp27), a lipid droplet associated protein that regulates lipolysis in the  adipose tissue, regulates liver metabolic function and fibrosis via hepatic CEACAM1. Most interestingly, we found  that  FSP27–/–  mice  exhibited  lower  hepatic  CEACAM1  levels  on  regular  and  HF  diets,  and  subsequently,  impaired insulin clearance and hyperinsulinemia that could in turn, mediate hepatic insulin resistance. In addition  to  hyperinsulinemia-­driven  hepatic  steatosis,  Fsp27–/–  mice  also  exhibited  elevated  plasma  Endothelin  1  and  spontaneous hepatic bridging-­fibrosis, comparable to the phenotype of Ceacam1 knockout mice. To study the  gain-­of-­function we have developed an innovative adipose-­specific transgenic mouse model expressing human-­ FSP27.  Our  preliminary  data  show  that  this  mouse  model  exhibits  normal  insulin  and  glucose  tolerance  in  response  to  HF  intake  in  parallel  to  a  remarkable  ~5-­fold  induction  of  hepatic  CEACAM1  protein  levels.  Since  lipolysis-­derived fatty acids from white adipose tissue (WAT) reduces hepatic CEACAM1 expression and forced  liver-­specific overexpression of CEACAM1 or its adenoviral-­mediated delivery protects against HF diet-­induced  insulin resistance and steatohepatitis, and fibrosis in WAT and liver, we hypothesize that reduction of FSP27 in  adipocytes  causes  FFA  release  and  redistribution  to  the  liver  to  reduce  hepatic  CEACAM1  levels  and  subsequently, cause hepatocyte injury and hepatic fibrosis. We postulate the underlying mechanisms to involve  activation  of  epidermal  growth  factor  receptor  by  fatty  acids  and  Endothelin  1,  the  expression  of  which  is  upregulated  by  the  MEK/ERK-­PPARg  pathway.    Aim  1  will  investigate  whether  CEACAM1  in  hepatocytes  regulates  hepatic  fibrosis  in  mice  with  adipocyte-­specific  deletion  of  Fsp27  (paracrine  regulation).  Aim  2  will  examine the cell-­autonomous fibrogenic effect of FSP27 deletion in hepatic stellate cells.  This approach is well-­ thought and well-­designed where novel mouse models (both knockout and transgenic) will be used to study the cross-­ talk  between  adipose  tissue  and  liver  which  plays  a  critical  role  in  the  development  of  hepatic  fibrosis  via  altering  FSP27. A strength of this proposal is an interdisciplinary collaboration between Drs. S. Najjar (fatty liver disease  and lipid metabolism) and V. Puri (adipose biology and lipid metabolism). As is clear from the strong preliminary data,  these  scientists  have  productively  collaborated  on  a  proposal  that  will  delineate  the  novel  pathways  in  the  pathogenesis of NAFLD/NASH that might lead to novel treatments against this remarkable health problem.

项目摘要   非酒精性脂肪肝疾病（NAFLD）是最常见的肝脏病理，是最常见的肝病。 严重的健康差异。与NAFLD及其发病机理相关的分子途径 随后发展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）仍然难以捉摸。我们以前已经表明 癌胚抗原相关的细胞粘附分子1（CEACAM1）在胰岛素清除率中起关键作用 在肝脏中，将高胰岛素血症与NAFLD/NASH联系起来。初步数据确定诱导细胞死亡 DFF45样效应子（CIDEC ;;也称为FSP27），这是一种脂质液滴相关蛋白，可调节脂解 脂肪组织，通过肝CACAM1调节肝脏代谢功能和纤维化。最有趣的是，我们发现 那只FSP27 - / - 小鼠在常规饮食和HF饮食上暴露了较低的肝癌CeCAM1水平，然后 胰岛素清除率和高胰岛素MIA可能会介导肝胰岛素抵抗。此外 对于高胰岛素驱动的肝脂肪变性，FSP27 - / - 小鼠还暴露了升高的血浆内皮素1和 赞成的肝桥接纤维化，与CeCAM1敲除小鼠的表型相当。研究 功能收益我们已经开发了一种创新的脂肪特异性转基因小鼠模型，表达人类 FSP27。我们的初步数据表明，该小鼠模型在 对HF摄入量的反应与肝CACAM1蛋白水平的显着〜5倍诱导。自从 来自白色脂肪组织（WAT）的脂解衍生的脂肪酸降低了肝癌的表达并强迫 CEACAM1或其腺病毒介导的递送的实时特异性过表达可防止HF饮食诱导 胰岛素抵抗和脂肪性肝炎以及WAT和肝脏中的纤维化，我们假设FSP27在 脂肪细胞会导致FFA释放和重新分布到肝脏，以降低肝CACAM1水平和 随后，导致肝细胞损伤和肝纤维化。我们假设涉及的基本机制 通过脂肪酸和内皮素1激活表皮生长因子受体，其表达是 由MEK/ERK-PPARG途径更新。 AIM 1将调查肝细胞中的CEACAM1是否 调节具有脂肪细胞特异性缺失的FSP27（旁分泌调节）的小鼠肝炎。 AIM 2意志 检查FSP27缺失在肝星状细胞中的细胞自主纤维纤维效应。这种方法很好 在新的小鼠模型（敲除和转基因）将用于研究交叉的情况下，思想和精心设计 脂肪组织和肝脏之间的对话，在肝炎纤维化发展中起着至关重要的作用 FSP27。该提议的优势是Drs之间的跨学科合作。 S. Najjar（脂肪肝病） Andlipid代谢）和V. puri（脂肪生物学和脂质代谢）。从强大的初步数据可以明显看出 这些科学家已经在一项提案中有效合作，该提案将描绘出新的途径 NAFLD/NASH的发病机理可能会导致针对这一显着健康问题的新疗法。