Linking fat metabolism to hepatic fibrosis

将脂肪代谢与肝纤维化联系起来

• 批准号: 10377377
• 负责人: Sonia M. Najjar
• 金额: $ 51.57万
• 依托单位: OHIO UNIVERSITY ATHENS
• 依托单位国家: 美国
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 美国
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://reporter.nih.gov/project-details/10377377
• 关键词: Adipocytes; Adipose tissue; Affect; Agonist; American; Animal Model; Apoptosis; Benign; Biology; Cell Adhesion Molecules; Cell Death; Cells; Central obesity; Characteristics; Chickens; Chronic; Cirrhosis; Clinical Research; Data; Development; Diagnosis; Diet; Disease; Endothelin-1; Epidermal Growth Factor Receptor; Exhibits; Fatty Acids; Fatty Liver; Fibrosis; Functional disorder; Genes; Glycerol; Goals; Health; Hepatic; Hepatic Stellate Cell; Hepatocyte; High Fat Diet; Histologic; Human; Hyperinsulinism; Hypertriglyceridemia; Impairment; Inflammatory; Insulin; Insulin Resistance; Intake; Knock-out; Knockout Mice; Lead; Link; Lipase; Lipids; Lipolysis; Liver; Liver Dysfunction; Liver Fibrosis; Liver diseases; MEKs; Mediating; Metabolic; Modality; Molecular; Mus; Mutation; Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus; Obesity; Pathogenesis; Pathology; Pathway interactions; Patients; Pattern; Phenotype; Phosphorylation; Pioglitazone; Plasma; Play; Process; Proteins; Regulation; Repression; Risk Factors; Role; Scientist; Signal Transduction; Steatohepatitis; Testing; Therapeutic; Transgenic Mice; Transgenic Organisms; United States; Water; Weight Gain; adenoviral-mediated; base; carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecules; design; drug development; experimental study; fatty liver disease; gain of function; glucose tolerance; health disparity; hepatocyte injury; innovation; insulin receptor tyrosine kinase; insulin sensitivity; insulin tolerance; interdisciplinary collaboration; knock-down; lipid biosynthesis; lipid metabolism; liver inflammation; metabolic phenotype; mouse model; mutant; non-alcoholic fatty liver disease; nonalcoholic steatohepatitis; novel; null mutation; overexpression; paracrine; receptor; reconstitution; response; stellate cell; therapeutic target; uptake

Project Summary    Non-­alcoholic  fatty  liver  disease  (NAFLD),  the  most  common  of  liver  pathologies,  is  one  of  the  most  profound  health  disparities.  The  molecular  pathway(s)  associated  with  the  pathogenesis  of  NAFLD  and  its  subsequent progression to nonalcoholic steatohepatitis (NASH) remains elusive. We have previously shown that  Carcinoembryonic antigen-­related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) plays a critical role in insulin clearance  in  the  liver  and  links  hyperinsulinemia  to  NAFLD/NASH.    Preliminary  data  identify  that  Cell  death-­Inducing  DFF45-­like Effector (Cidec;; also termed Fsp27), a lipid droplet associated protein that regulates lipolysis in the  adipose tissue, regulates liver metabolic function and fibrosis via hepatic CEACAM1. Most interestingly, we found  that  FSP27–/–  mice  exhibited  lower  hepatic  CEACAM1  levels  on  regular  and  HF  diets,  and  subsequently,  impaired insulin clearance and hyperinsulinemia that could in turn, mediate hepatic insulin resistance. In addition  to  hyperinsulinemia-­driven  hepatic  steatosis,  Fsp27–/–  mice  also  exhibited  elevated  plasma  Endothelin  1  and  spontaneous hepatic bridging-­fibrosis, comparable to the phenotype of Ceacam1 knockout mice. To study the  gain-­of-­function we have developed an innovative adipose-­specific transgenic mouse model expressing human-­ FSP27.  Our  preliminary  data  show  that  this  mouse  model  exhibits  normal  insulin  and  glucose  tolerance  in  response  to  HF  intake  in  parallel  to  a  remarkable  ~5-­fold  induction  of  hepatic  CEACAM1  protein  levels.  Since  lipolysis-­derived fatty acids from white adipose tissue (WAT) reduces hepatic CEACAM1 expression and forced  liver-­specific overexpression of CEACAM1 or its adenoviral-­mediated delivery protects against HF diet-­induced  insulin resistance and steatohepatitis, and fibrosis in WAT and liver, we hypothesize that reduction of FSP27 in  adipocytes  causes  FFA  release  and  redistribution  to  the  liver  to  reduce  hepatic  CEACAM1  levels  and  subsequently, cause hepatocyte injury and hepatic fibrosis. We postulate the underlying mechanisms to involve  activation  of  epidermal  growth  factor  receptor  by  fatty  acids  and  Endothelin  1,  the  expression  of  which  is  upregulated  by  the  MEK/ERK-­PPARg  pathway.    Aim  1  will  investigate  whether  CEACAM1  in  hepatocytes  regulates  hepatic  fibrosis  in  mice  with  adipocyte-­specific  deletion  of  Fsp27  (paracrine  regulation).  Aim  2  will  examine the cell-­autonomous fibrogenic effect of FSP27 deletion in hepatic stellate cells.  This approach is well-­ thought and well-­designed where novel mouse models (both knockout and transgenic) will be used to study the cross-­ talk  between  adipose  tissue  and  liver  which  plays  a  critical  role  in  the  development  of  hepatic  fibrosis  via  altering  FSP27. A strength of this proposal is an interdisciplinary collaboration between Drs. S. Najjar (fatty liver disease  and lipid metabolism) and V. Puri (adipose biology and lipid metabolism). As is clear from the strong preliminary data,  these  scientists  have  productively  collaborated  on  a  proposal  that  will  delineate  the  novel  pathways  in  the  pathogenesis of NAFLD/NASH that might lead to novel treatments against this remarkable health problem.

项目概要   非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是最常见的肝脏疾病，也是最常见的肝脏疾病之一。 与 NAFLD 发病机制及其相关的分子途径。 我们之前已经证明，随后进展为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）仍然难以捉摸。 癌胚抗原相关细胞粘附分子 1 (CEACAM1) 在胰岛素清除中发挥关键作用 初步数据表明，高胰岛素血症与 NAFLD/NASH 有关。 DFF45 样效应器（Cidec；也称为 Fsp27），一种脂滴相关蛋白，可调节脂肪分解 我们发现，脂肪组织通过肝脏 CEACAM1 调节肝脏代谢功能和纤维化。 FSP27–/– 小鼠在常规饮食和高频饮食中表现出较低的肝脏 CEACAM1 水平，随后， 此外，胰岛素清除率受损和高胰岛素血症可能会介导肝脏胰岛素抵抗。 对于高胰岛素血症驱动的肝脂肪变性，Fsp27–/– 小鼠还表现出血浆内皮素 1 和 自发性肝桥纤维化，与 Ceacam1 敲除小鼠的表型相当。 功能获得我们开发了一种创新的脂肪特异性转基因小鼠模型，表达人类- 我们的初步数据表明，该小鼠模型在体内表现出正常的胰岛素和葡萄糖耐量。 对 HF 摄入的反应与肝脏 CEACAM1 蛋白水平显着增加约 5 倍同时发生。 来自白色脂肪组织 (WAT) 的脂解衍生脂肪酸会降低肝脏 CEACAM1 表达并迫使 CEACAM1 的肝脏特异性过度表达或其腺病毒介导的递送可预防饮食诱导的心衰 胰岛素抵抗和脂肪性肝炎，以及 WAT 和肝脏纤维化，我们假设 FSP27 的减少 脂肪细胞导致 FFA 释放并重新分布到肝脏，从而降低肝脏 CEACAM1 水平， 随后，我们推测引起肝细胞损伤和肝纤维化的潜在机制。 脂肪酸和内皮素1激活表皮生长因子受体，其表达为 MEK/ERK-PPARg 通路上调 目标 1 将研究肝细胞中是否存在 CEACAM1。 通过脂肪细胞特异性删除 Fsp27（旁分泌调节）来调节小鼠的肝纤维化。 检查 FSP27 缺失对肝星状细胞的细胞自主纤维化作用。 思想和精心设计的新型小鼠模型（包括基因敲除和转基因）将用于研究交叉 脂肪组织和肝脏之间的对话通过改变脂肪组织在肝纤维化的发展中发挥着关键作用 FSP27。该提案的一个优势是 S. Najjar 博士（脂肪肝病）之间的跨学科合作 和脂质代谢）和 V.Puri（脂肪生物学和脂质代谢）。从强有力的初步数据可以清楚地看出， 这些科学家富有成效地合作提出了一项提案，该提案将描绘出新的途径 NAFLD/NASH 的发病机制可能会导致针对这一显着健康问题的新疗法。