Novel NEK2 signaling pathways in myeloma progression - Bauer Diversity Supplement

骨髓瘤进展中的新 NEK2 信号通路 - Bauer Diversity Supplement

基本信息

  • 批准号:
    10598777
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 16.15万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2020
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2020-06-01 至 2025-05-31
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

Project Summary Multiple Myeloma (MM) is a plasma cell malignancy characterized by extensive structural and numerical chromosomal abnormalities. By comparing consecutive gene expression profiles (GEP) of samples at baseline, during intensive chemotherapy, and at relapse, we have identified chromosomal instability (CIN) genes associated with poor prognosis in MM disease. One of the CIN genes, the serine-threonine kinase NEK2 is the most significantly upregulated gene in myeloma cells in patients in complete remission (CR) with minimal residual disease (MRD) and at relapse early during chemotherapy following tandem transplantations. We have shown that pharmacological or genetic inhibition of NEK2 delays tumor growth and induces cell apoptosis in myeloma and high expression of NEK2 has also been related to poor outcomes in many other cancers. The deubiquitinase (DUB) USP7 stabilizes NEK2 protein resulting in the activation of the NF- κB/heparanase pathway, also involved in bone destruction. However, it is unknown whether NEK2 also activates USP7. In addition, we have found that NEK2 negatively regulates PD-L1 expression, most likely via epigenetic modification. High-risk myeloma cells show low levels of PD-L1 expression and are resistant to immune checkpoint blockade. Therefore, we hypothesize that NEK2 promotes myeloma cell survival, drug resistance, and disease progression by activating the deubiquitinase USP7 and the histone methyltransferase EZH2. In order to rigorously test this hypothesis, we will: (1) Identify the major deubiquitination targets regulated by the Nek2-Usp7 complex using Nek2-transgenic mice with varying levels of Nek2 expression and controls. We will focus on selecting probable proteins as a proof-of-principle to establish the role of Usp7 as the signaling hub in this complex. (2) Determine the mechanisms by which NEK2 inhibits responses to immune checkpoint blockade in myeloma cells using Nek2-knockout mice and biochemical approaches. And, (3) Develop novel immune therapies for drug-resistant and relapsed myelomas using primary myeloma cells, a genetic Nek2-knockout mouse model, and a myeloma mouse model. Supported by strong preliminary data that provide a strong rationale for this application, the proposed research is poised to facilitate novel, targeted approaches to the prevention and treatment of myeloma progression and relapse. We predict that our results will extend beyond myeloma and also apply to other hematological and solid tumors.
项目摘要 多发性骨髓瘤(MM)是一种浆细胞恶性肿瘤,其特征在于广泛的结构和数值。 通过比较连续的基因表达曲线(GEP)的染色体异常 基线,在强化化疗期间,在复发时,我们已经确定了染色体不稳定性(CIN) 与MM疾病的预后不良相关的基因。 NEK2是压缩患者(CR)中骨髓瘤细胞中最显着上调的基因 串联移植后化学疗法期间早期的最小残留疾病(MRD)和复发。 我们已经表明,药理学或遗传侵入并诱导细胞 骨髓瘤的凋亡和NEK2的高表达也与许多其他结果有关 癌症。去泛素酶(DUB)USP7稳定NEK2蛋白 κB/肝素酶途径也参与骨骼破坏。 激活USP7。 epigh风险的骨髓瘤细胞显示出低水平的PD-L1表达,对 因此,免疫检查点封锁。 通过激活去泛素酶USP7和组蛋白甲基转移酶来抗性和疾病进展 EZH2。 由NEK2-USP7压缩和NEK2表达水平和 控制。我们将专注于选择可能的蛋白质作为原理证明 该复合物中的信号集线器。 使用NEK2敲除小鼠和生化方法中的骨髓瘤细胞中的检查点。 开发新颖的免疫疗法,用于使用原发性骨髓瘤细胞(A 遗传NEK2敲除小鼠模型和骨髓瘤小鼠模型。 为应用提供了强有力的理由,而支撑的研究被允许促进针对性的新颖 骨髓瘤进展和复发的预防和信任方法。 将延伸到骨髓瘤之外,还适用于其他血液学和实体瘤。

项目成果

期刊论文数量(0)
专著数量(0)
科研奖励数量(0)
会议论文数量(0)
专利数量(0)

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ journalArticles.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ monograph.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ sciAawards.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ conferencePapers.updateTime }}

{{ item.title }}
  • 作者:
    {{ item.author }}

数据更新时间:{{ patent.updateTime }}

FENGHUANG ZHAN其他文献

FENGHUANG ZHAN的其他文献

{{ item.title }}
{{ item.translation_title }}
  • DOI:
    {{ item.doi }}
  • 发表时间:
    {{ item.publish_year }}
  • 期刊:
  • 影响因子:
    {{ item.factor }}
  • 作者:
    {{ item.authors }}
  • 通讯作者:
    {{ item.author }}

{{ truncateString('FENGHUANG ZHAN', 18)}}的其他基金

Prevention of MGUS Progression to MM by Modulating the Bone Marrow Microenvironment
通过调节骨髓微环境预防 MGUS 进展为 MM
  • 批准号:
    10745012
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
Novel NEK2 signaling pathways in myeloma progression
骨髓瘤进展中的新 NEK2 信号通路
  • 批准号:
    10410522
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
Novel NEK2 signaling pathways in myeloma progression
骨髓瘤进展中的新 NEK2 信号通路
  • 批准号:
    9883275
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
Novel NEK2 signaling pathways in myeloma progression
骨髓瘤进展中的新 NEK2 信号通路
  • 批准号:
    10626137
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
Novel NEK2 signaling pathways in myeloma progression
骨髓瘤进展中的新 NEK2 信号通路
  • 批准号:
    10738339
  • 财政年份:
    2020
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
NEK2 Over-expression Causes Drug Resistance in Myeloma
NEK2 过度表达导致骨髓瘤耐药
  • 批准号:
    8099737
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
NEK2 Over-expression Causes Drug Resistance in Myeloma
NEK2 过度表达导致骨髓瘤耐药
  • 批准号:
    8477011
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
NEK2 Over-expression Causes Drug Resistance in Myeloma
NEK2 过度表达导致骨髓瘤耐药
  • 批准号:
    8616967
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
Retinoid Based Treatment Approaches to Target the Myeloma Stem Cell
基于类维生素A的靶向骨髓瘤干细胞的治疗方法
  • 批准号:
    7989502
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
Retinoid Based Treatment Approaches to Target the Myeloma Stem Cell
基于类维生素A的靶向骨髓瘤干细胞的治疗方法
  • 批准号:
    8079477
  • 财政年份:
    2010
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:

相似国自然基金

MEK/ERK通路对Bim选择性剪接的调节及其在胃癌细胞对化疗敏感性中作用
  • 批准号:
    81071809
  • 批准年份:
    2010
  • 资助金额:
    33.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目
Dyrk1A调控CaMKⅡδ的可变剪接及其在心脏重构过程中的作用
  • 批准号:
    30971223
  • 批准年份:
    2009
  • 资助金额:
    31.0 万元
  • 项目类别:
    面上项目

相似海外基金

Using proteogenomics to assess the functional impact of alternative splicing events in glioblastoma
使用蛋白质基因组学评估选择性剪接事件对胶质母细胞瘤的功能影响
  • 批准号:
    10577186
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
Alternatively spliced cell surface proteins as drivers of leukemogenesis and targets for immunotherapy
选择性剪接的细胞表面蛋白作为白血病发生的驱动因素和免疫治疗的靶点
  • 批准号:
    10648346
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
Targeting the long isoform of the prolactin receptor to treat autoimmune diseases and B-cell malignancies
靶向催乳素受体的长亚型来治疗自身免疫性疾病和 B 细胞恶性肿瘤
  • 批准号:
    10735148
  • 财政年份:
    2023
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
Investigating Srsf3-mediated alternative RNA splicing in craniofacial development
研究颅面发育中 Srsf3 介导的替代 RNA 剪接
  • 批准号:
    10663828
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
Integrative genomic analysis of adenosine-to-inosine editing in Alzheimer's disease
阿尔茨海默病中腺苷至肌苷编辑的综合基因组分析
  • 批准号:
    10572263
  • 财政年份:
    2022
  • 资助金额:
    $ 16.15万
  • 项目类别:
{{ showInfoDetail.title }}

作者:{{ showInfoDetail.author }}

知道了