anti-miR-10b Nanodrug for Treatment of Breast Cancer Metastasis: Study in Companion Animals

用于治疗乳腺癌转移的抗 miR-10b 纳米药物:伴侣动物研究

基本信息

  • 批准号:
    10265643
  • 负责人:
  • 金额:
    $ 56.82万
  • 依托单位:
  • 依托单位国家:
    美国
  • 项目类别:
  • 财政年份:
    2021
  • 资助国家:
    美国
  • 起止时间:
    2021-07-13 至 2026-06-30
  • 项目状态:
    未结题

项目摘要

ABSTRACT Nanoparticle-based technologies including theranostic nanomedicine are fast developing areas of biomedical research offering unprecedented potential for cancer treatment. This application is designed to bring this potential to translational level and investigate the application of our novel image-capable nanodrug for treatment of metastatic breast cancer in a large animal model. Breast cancer metastasis is the main cause of mortality among breast cancer patients, and for that reason the specific aims of this application respond to an unmet clinical need. This proposed strategy is based on our discovery that the survival of metastatic cells crucially depends on the high expression of microRNA-10b (miR-10b) and that miR-10b is responsible for metastatic cell viability. With this discovery it became possible to kill these cells at metastatic sites by inhibiting miR-10b. This is achieved using a nanodrug composed of anti-miR-10b antagomirs conjugated to dextran-coated magnetic nanoparticles (termed MN-anti-miR10b). These nanoparticles serve as delivery vehicles for the antagomirs. Also, the magnetic properties of these nanoparticles allow for monitoring of their delivery in vivo using magnetic resonance imaging (MRI), which is an added value for clinical implementation of this therapeutic approach. In pre-clinical studies in mice, we showed delivery of MN-anti-miR-10b to established metastases in the lymph nodes, lungs, bone and brain. Pilot studies in companion cats showed the delivery of the nanodrug to the metastatic lesions after intravenous injection. Therapeutic studies in the murine model of human MDA-MB-231 TNBC showed that delivery of MN-anti-miR10b to lymph nodes with established metastases resulted in arrest of metastatic growth by halting tumor cell proliferation and triggering apoptosis. When combined with a low-dose chemotherapy, MN-anti-miR10b caused complete elimination of lymph node metastases with no evidence of systemic toxicity after just four weekly treatments. Next, we showed the utility of the nanodrug in combination with low-dose chemotherapy for treatment of established lung metastases corresponding to Stage IV of human disease in immunocompetent murine model (4T1). We found that six weekly treatments were sufficient to cause complete regression of pre-existing lung metastases with no further dissemination to other organs in the remaining animals. With an outlook to clinical translation of our studies, in this application we propose to test our nanodrug strategy in large animals with spontaneous metastatic breast cancer (companion cats). Studies proposed here will serve as a necessary step towards first-in-human trials, because they will prove successful delivery of the nanodrug in large animals, which are anatomically and physiologically distinct from the murine models tested to date. Furthermore, these studies will provide us with additional information on PK/PD parameters in a large animal model. Finally, therapeutic studies in spontaneous models will mimic those in humans where development of metastases is largely unpredicted in terms of time and location. We expect that these studies will serve as the final step in the pre-clinical stage of this project, which will next move to the pre-IND stage.
抽象的 基于纳米颗粒的技术在内 研究提供了前所未有的癌症治疗潜力。该应用程序旨在带来这个 潜力转移水平并调查我们新颖的具有图像能力的纳米果的应用 大型动物模型中的转移性乳腺癌。乳腺癌转移是死亡率的主要原因 在乳腺癌患者中,因此本申请的具体目的对未满足 临床需求。这种提出的策略是基于我们发现转移细胞的存活至关重要的 取决于microRNA-10B(miR-10b)的高表达,而miR-10b负责转移细胞 生存能力。随着这一发现,可以通过抑制miR-10b在转移部位杀死这些细胞。这 使用由抗脱氧磁磁的抗MIR-10B的antagomirs组成的纳米果可以实现 纳米颗粒(称为MN-ANTI-MIR10B)。这些纳米颗粒用作Antagomirs的输送车辆。还, 这些纳米颗粒的磁性允许使用磁性监测其在体内的递送 共振成像(MRI),这是该治疗方法临床实施的附加值。在 在小鼠的临床前研究,我们显示了Mn-Anti-MIR-10B的递送到淋巴中已建立的转移酶 节点,肺,骨骼和大脑。伴侣猫的试点研究表明,纳米果的传递到 静脉注射后转移性病变。人类MDA-MB-231的鼠模型中的治疗研究 TNBC表明,将Mn-Anti-MiR10b传递到具有既定转移的淋巴结,导致停滞 通过停止肿瘤细胞增殖并触发凋亡,转移性生长。当与低剂量结合 化学疗法,mn-anti-mir10b导致完全消除淋巴结转移,没有证据表明 每周四次治疗后,全身毒性。接下来,我们在组合中展示了纳米果的实用性 低剂量化疗治疗与人类IV期相对应的已建立的肺转移量 免疫能力的鼠模型中的疾病(4T1)。我们发现每周六次治疗足以引起 曾经存在的肺转移的完全回归,没有进一步传播到其他器官 剩下的动物。 以我们研究的临床翻译前景,在此应用中,我们建议测试我们的纳米果策略 在患有自发转移性乳腺癌(伴侣猫)的大型动物中。这里提出的研究将服务 作为迈向首次人类试验的必要步骤,因为它们将成功地交付纳米果 大型动物在解剖学和生理上与迄今为止测试的鼠模型不同。 此外,这些研究将为我们提供有关大动物中PK/PD参数的其他信息 模型。最后,自发模型中的治疗研究将模仿人类的发展 在时间和位置方面,转移基本上是无法预测的。我们希望这些研究将作为 在该项目的临床前阶段的最后一步,该项目将下一步转移到预定阶段。

项目成果

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