Childhood stroke: effects of infection-induced arteriopathies

儿童中风:感染引起的动脉病的影响

基本信息

项目摘要

ABSTRACT Stroke is among the top ten causes of death in children but has received disproportionally little attention. The developmental stage of the brain at the stroke onset plays key role in injury mechanisms. In humans, perinatal arterial stroke is frequent but is almost never recurrent, whereas childhood arterial ischemic stroke (CAIS) is less frequent but its recurrence rate is strikingly high. Emerging clinical data show that cerebral arteriopathy is strongly predictive of stroke recurrence and that recent viral infection predisposes to CAIS by sensitizing the vasculature. Leukocytes have been postulated to increase CAIS risk and its recurrence by serving as ultimate mediators of infection-induced cerebral arteriopathies. To understand how viral infection exacerbates CAIS, we established a novel age-appropriate model of childhood arteriopathy induced by viral infection via administration of a Toll-like receptor 3 ligand Poly-I:C in postnatal day 18 (P18) mice. To mimic CAIS, we established a novel age-appropriate childhood stroke model, transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO) in P21 mice. We hypothesize that viral infection-induced arteriopathy exacerbates childhood stroke in myeloid cell- dependent manner. We will examine effects of viral infection at P18 in producing vascular inflammation, arteriopathy and changes leukocyte phenotypes (Aim 1), determine if inhibition of either leukocyte recruitment or neutrophil signaling attenuate infection-induced exacerbation of vascular inflammation and injury after childhood stroke (Aim 2), and determine the role of monocyte Vs. neutrophil signaling in enhancing disrupted brain connectivity after childhood stroke by preceding infection (Aim 3). We will utilize several pharmacological and genetic strategies in vivo to disrupt signaling or abolish trafficking of individual subsets of myeloid cells and use novel tools to examine vascular re-mapping in vivo in relation to changes in brain connectivity and long- term functional outcomes. In vessels isolated from juvenile brains following infection and/or stroke, we will further examine vascular inflammation and modes of endothelial activation. The use of reporter Lys-eGFP-ki mice and reporter mice with defective CCR2-mediated monocyte trafficking will enable visualizing myeloid cells, distinguishing them from brain immune cells, and identifying phenotypic leukocyte changes. Longitudinal multi-modal MRI will non-invasively delineate stroke severity, recurrence and hemorrhagic transformation enhanced by viral infection, and delineate changes in vessel architecture (MR angiography). We will examine effects in males and females because CAIS is more common in boys than in girls and protective role of innate immune receptors may be sex-dependent. Our unique ability to identify how to ameliorate childhood stroke by changing the leukocyte phenotypes following infection-triggered arteriopathy would critically advance the understanding of CAIS and identify new pharmacologic targets.
抽象的 中风是儿童十大死因之一,但很少受到关注。这 中风发作时大脑的发育阶段在损伤机制中起着关键作用。在人类中,围产期 动脉中风很常见,但几乎不会复发,而儿童动脉缺血性中风 (CAIS) 则很常见。 其发生率较低,但复发率却高得惊人。新的临床数据表明,脑动脉病是 强烈预测中风复发,并且最近的病毒感染通过使大脑变得敏感而导致 CAIS 脉管系统。白细胞被认为是最终的增加 CAIS 风险及其复发的因素。 感染引起的脑动脉病的介质。为了了解病毒感染如何加剧 CAIS,我们 建立了病毒感染诱导的儿童动脉病的新型适龄模型 在出生后第 18 天 (P18) 小鼠中施用 Toll 样受体 3 配体 Poly-I:C。为了模仿 CAIS,我们 建立了一种新颖的适龄儿童卒中模型——短暂性大脑中动脉闭塞 (tMCAO) 在 P21 小鼠中。 我们假设病毒感染引起的动脉病会加剧骨髓细胞中的儿童中风 依赖方式。我们将检查 P18 病毒感染对产生血管炎症的影响, 动脉病和白细胞表型变化(目标 1),确定是否抑制任一白细胞募集 或中性粒细胞信号减弱感染引起的血管炎症和损伤的恶化 儿童中风(目标 2),并确定单核细胞 Vs 的作用。中性粒细胞信号传导增强被破坏 儿童中风后因先前感染而导致的大脑连接(目标 3)。我们将利用多种药理 以及体内破坏信号传导或消除骨髓细胞个体亚群运输的遗传策略 使用新颖的工具来检查体内血管重新映射与大脑连接和长期记忆变化的关系 术语功能结果。在感染和/或中风后从幼年大脑中分离出的血管中,我们将 进一步检查血管炎症和内皮激活模式。报告基因 Lys-eGFP-ki 的使用 具有缺陷的 CCR2 介导的单核细胞运输的小鼠和报告小鼠将能够实现骨髓可视化 细胞,将其与脑免疫细胞区分开来,并识别白细胞表型变化。纵向 多模态 MRI 将无创地描述中风严重程度、复发和出血性转化 病毒感染增强,并描绘血管结构的变化(MR血管造影)。我们将检查 对男性和女性的影响,因为 CAIS 在男孩中比在女孩中更常见,并且先天的保护作用 免疫受体可能具有性别依赖性。我们独特的能力可以通过以下方式确定如何改善儿童中风 感染引发的动脉病后白细胞表型的改变将极大地促进 了解 CAIS 并确定新的药理学靶点。

项目成果

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